2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯还原制备维生素B6的方法技术

本发明专利技术公开2‑甲基‑3‑羟基吡啶‑4,5‑二甲酸酯还原制备维生素B6的方法，2‑甲基‑3‑羟基吡啶‑4,5‑二甲酸酯溶解在溶剂中，然后再依次加入硼氢化钠或硼氢化钾、路易斯酸、叔胺，然后加热反应2—4个小时，反应完全后，体系温度冷却至小于等于10℃，然后加入10％氯化铵，调pH至中性，过滤浓缩，萃取、通入HCl气体，浓缩静置析晶、过滤干燥即得维生素B6的粗品。本技术方案中通过采用硼氢化钠或硼氢化钾，路易斯酸，叔胺共同作用下还原2‑甲基‑3‑羟基吡啶‑4,5‑二甲酸酯制备维生素B6，整个操作过程中，采用的溶剂无需经过无水处理，也无需采用高压设备，在温和的条件下进行。

Preparation of vitamin B6 by reduction of 2- methyl -3- hydroxy pyridine -4,5- two formic acid ester

The invention discloses a method for the preparation of vitamin B6 by the reduction of 2 methyl alcohol 3 hydroxypyridine 4,5 two formic acid ester. The 2 methyl 3 hydroxypyridine two formate is dissolved in the solvent and then successively added to sodium borohydride or potassium borohydride, Lewis acid and tertiary amine, and then the reaction is added for 2 to 4 hours, after the reaction is complete, The temperature of the system is cooled to less than 10 C, then 10% ammonium chloride is added, pH is adjusted to neutral, filter concentration, extraction, and HCl gas are extracted, concentrated and filtered, and the crude product of vitamin B6 is obtained by filtration drying. In this technology, vitamin B6 is prepared by using sodium borohydride or potassium borohydride, Lewis acid and tertiary amine to restore vitamin B6 by reducing 2 polymethyl methohydroxyl 4,5 two carboxylic acid ester. The whole operation process, the solvent used without water treatment, and no high pressure equipment, under mild conditions.

【技术实现步骤摘要】
2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯还原制备维生素B6的方法
本专利技术涉及维生素B6的制备方法，具体涉及2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯还原制备维生素B6的方法。
技术介绍
维生素B6在自然界中以吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺三种形式存在。在一定条件下三者在体内可以相互转化。工业上合成的维生素B6一般为吡哆醇盐酸盐。目前工业上大多采用噁唑法化学合成维生素B6。现行工业化大生产维生素B6的噁唑法主要有两种：方法一：是采用4-甲基-5-烷氧基噁唑或4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑与2-烷基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英经过Diels-Alder加成及芳构反应后，然后成盐即得维生素B6，该法的缺点是：反应能耗高，反应时间较长，投料比例大。二噁英作为亲双烯体，烯烃两端取代基为给电子基团，活性较低，与噁唑进行D-A环合时需要较高的反应温度，反应温度一般在80-160℃之间，反应时间需要8-15小时；4-甲基-5-烷氧基(或烷氧基硅基)噁唑与2-烷基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英的投料比在1：11-1：15之间。反应完还要通过高温精馏回收过量的物料。方法二：是采用4-甲基-5-烷氧基噁唑或4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑与马来酸二酯或富马酸二酯经过Diels-Alder加成及芳构化反应后，经还原、成盐即得维生素B6。该法的优点是：Diels-Alder加成及芳构化反应时间短，且收率可达86-95％之间；缺点是：酯基的还原需要用到强还原剂。目前报道的有两种还原方法：一种还原方法为：US3227721提及经过Diels-Alder加成及芳构反应生成的2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯采用四氢铝锂还原。存在还原剂价格昂贵、用量大、对体系无水要求高安全隐患大、操作不方便等缺点；另一种还原方法为：CN103058919中提到的使用兰尼镍为催化剂、氢气为还原剂，经高压催化氢化、成盐得维生素B6。该法缺点是：需要使用价格昂贵且易自燃的兰尼镍为催化剂，且反应体系为高压催化氢化，需要专用的催化氢化车间，对设备及人员要求高，安全隐患大。基于现有方法的缺点，研究并开发设计2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯还原制备维生素B6的方法。
技术实现思路
本专利技术提供2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯还原制备维生素B6的方法，采用在硼氢化钠或硼氢化钾、路易斯酸、叔胺的共同作用下还原吡啶环上的二羧酸酯，整个反应体系中无需做特殊的无水处理，操作安全，且制备获得的维生素B6产率高，解决了现有技术中制备维生素B6的方法操作隐患大等技术问题。本专利技术通过下述技术方案实现：2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯还原制备维生素B6的方法，将2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯溶解在溶剂中，然后再依次加入硼氢化钠或硼氢化钾、路易斯酸、叔胺，然后加热反应2-4个小时，反应完全后，体系温度冷却至小于等于10℃，然后加入10％氯化铵，调pH至中性，过滤、分液萃取，通入HCl气体至饱和，浓缩静置析晶、过滤干燥即得维生素B6的粗品。反应式如下：基于现有技术中制备获得维生素B6的方法，比如：1)采用原料为4-甲基-5-烷氧基噁唑或4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑与2-烷基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英制备维生素B6的方法存在反应能耗高、时间长、投料比例大的缺陷；2)采用原料4-甲基-5-烷氧基噁唑或4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑与马来酸二酯或富马酸二酯制备获得维生素B6的方法存在使用的还原剂四氢铝锂价格较高，用量大，且操作要求高等缺陷；3)采用兰尼镍为催化剂、氢气为还原剂，采用高压催化氢化、成盐得维生素B6制备方法，存在安全隐患大等技术问题。本技术方案中主要采用原料吡啶二羧酸酯，而现有技术中采用的脂肪羧酸酯、芳香羧酸酯等为原料时均需要采用昂贵的强还原剂才能还原，比如氢化铝锂等，或者采用硼氢化钠或硼氢化钾、甲醇或乙醇还原简单的一元羧酸酯，但是前述所使用的还原剂如硼氢化钠或硼氢化钾、甲醇或乙醇无法对本技术方案中采用的原料吡啶二羧酸酯的两个酯同时还原为醇。而本技术方案中将原料吡啶二羧酸酯在硼氢化钠、路易斯酸、叔胺共同作用下还原为吡啶二醇，即维生素B6。若单独采用硼氢化钠、醇的共同作用还原酯的机理为：硼氢化钠与醇作用生成硼酸酯来还原，而硼酸酯的还原能力较弱，无法将吡啶二羧酸酯的两个酯同时还原。上述以硼氢化钠、亚铁盐、叔胺的为例的还原机理如上，低活性的硼氢化钠与亚铁盐首先形成高活性的二硼氢化铁，然后硼氢负离子与酯的羰基碳形成离子对，接着完成氢的转移，同时硼B与氧负离子结合，形成烷氧硼氢化物，在具有孤对电子的叔胺作用下同时进行甲氧负离子离去和第二个氢的转移，最后水解硼-氧键断裂，得到醇，并再生成叔胺。进一步地，为了更好的实现本专利技术，所述反应物的摩尔比为，2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯：硼氢化钠或硼氢化钾：路易斯酸：叔胺＝1：2—3：1—1.5：1—1.5，对该反应物的加入量比例进行优选，可确保反应的充分进行。且相对于现有技术采用4-甲基-5-烷氧基噁唑或4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑与2-烷基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英反应制备维生素B6的方法中，投料比为1:11—1:15，具有投料比例大，反应周期长等特点，因此，在反应完成后还要通过高温精馏会回收过量的物料，可见，本技术方案的优势在于在确保反应完成的同时，采用的原料较少，极大的降低成本。进一步地，为了更好的实现本专利技术，所述反应物的摩尔比为，2-甲基-3-羟基吡啶-4，5-二甲酸酯：硼氢化钠或硼氢化钾：路易斯酸：叔胺＝1：2：1：1。进一步地，为了更好的实现本专利技术，所述加热反应温度为40—90℃。本技术方案中反应加热温度为40—90℃，相对于传统方法中反应温度80—160℃，反应更为温和，反应时的温度无需那么高，则相应的能耗降低。在40—90℃下反应时间仅为2—4小时，而现有技术中在80—160℃下，反应时间为8—15小时，本方案中具有反应时间缩短等优势，在达到较高收率的同时，反应周期缩短，单位时间内的产量极大的增加，能够规模化生产。进一步地，为了更好的实现本专利技术，所述2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯溶解的溶剂为2-甲基呋喃、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、乙醚中的任意一种。进一步地，为了更好的实现本专利技术，所述路易斯酸为硫酸亚铁、草酸亚铁、氯化亚铁中任意一种。进一步地，为了更好的实现本专利技术，所述叔胺为三乙胺、三甲胺、二甲基苯胺、二异丙基乙胺中任意一种。进一步地，为了更好的实现本专利技术，所述维生素B6粗品采用无水乙醇重结晶、过滤，即得维生素B6纯品。进一步地，为了更好的实现本专利技术，所述反应完全后温度冷却至2—10℃。本专利技术与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：本技术方案中通过采用硼氢化钠或硼氢化钾，路易斯酸，叔胺共同作用下还原2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯制备维生素B6，整个操作过程中，采用的溶剂无需经过无水处理，也无需采用高压设备，在温和的条件下即可进行。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本专利技术作进一步的详细说明，本专利技术的示意性实施方式及其说明仅用于解释本专利技术，并不作为对本专利技术的限定。实施例1：向500ml带有搅拌、温度计及冷凝管的三口本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.2‑甲基‑3‑羟基吡啶‑4,5‑二甲酸酯还原制备维生素B6的方法，其特征在于：2‑甲基‑3‑羟基吡啶‑4,5‑二甲酸酯溶解在溶剂中，然后再依次加入硼氢化钠或硼氢化钾、路易斯酸、叔胺，然后加热反应2‑4个小时，反应完全后，体系温度冷却至小于等于10℃，然后加入10％氯化铵，调pH至中性，过滤，分液萃取、通入HCl气体至饱和，浓缩静置析晶、过滤干燥即得维生素B6的粗品。

【技术特征摘要】
1.2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯还原制备维生素B6的方法，其特征在于：2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯溶解在溶剂中，然后再依次加入硼氢化钠或硼氢化钾、路易斯酸、叔胺，然后加热反应2-4个小时，反应完全后，体系温度冷却至小于等于10℃，然后加入10％氯化铵，调pH至中性，过滤，分液萃取、通入HCl气体至饱和，浓缩静置析晶、过滤干燥即得维生素B6的粗品。2.根据权利要求1所述的2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯还原制备维生素B6的方法，其特征在于：所述反应物的摩尔比为，2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯：硼氢化钠或硼氢化钾：路易斯酸：叔胺＝1：2—3：1—1.5：1—1.5。3.根据权利要求2所述的2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯还原制备维生素B6的方法，其特征在于：所述反应物的摩尔比为，2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯：硼氢化钠或硼氢化钾：路易斯酸：叔胺＝1：2：1：1。4.根据权利要求1所述的2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯还原制备维生...

【专利技术属性】
技术研发人员：靳磊，卢杰，张为群，李子成，刘鹏，
申请(专利权)人：成都平和安康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51