4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐新晶型及制备方法技术

本发明专利技术公开了4‑[2‑（2‑甲基‑4‑三氘甲基‑苯巯基）‑苯基]哌嗪氢溴酸盐新晶型及其制备方法。所述α晶型的X‑射线粉末衍射特征峰2θ值为5.81、7.04、9.23、14.10、16.30、17.49、18.21、18.58、20.51、21.20、22.98、28.12、31.49；所述β晶型的X‑射线粉末衍射特征峰2θ值为6.86、9.69、13.74、14.58、19.44、20.66、25.35、29.33、29.66，其中2θ值误差范围为±0.2。本发明专利技术提供的新晶型的制备方法工艺简单，稳定性高，适合用于各种形式制剂。

New crystal form of 4-[2- (2- methyl -4- three deutermethyl benzothiyl) phenyl] piperazine hydrobromide and its preparation method

The present invention discloses a new crystal form of 4 [2 [(2 methyl 4 trideuteromethyl phenylmercapto) phenyl] piperazine hydrobromate and a preparation method thereof. The characteristic peak of X ray powder diffraction is 2 theta values of 5.81, 7.04, 9.23, 14.10, 16.30, 17.49, 18.21, 18.58, 20.51, 21.20, 22.98, 28.12, 31.49. The error range is 0.2. The new crystal form provided by the invention has simple process and high stability, and is suitable for various forms of preparation.

【技术实现步骤摘要】
4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐新晶型及制备方法
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐α晶型和4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐β晶型及两种晶型的制备方法。
技术介绍
重度抑郁症患者会出现悲观厌世、绝望、幻觉妄想、食欲不振、功能减退、并伴有严重的自杀企图，甚至自杀行为。对人类健康构成严重威胁，因此，必须高度重视，及时治疗。4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐，该药物被认为是通过抑制5-羟色胺转运蛋白，并对5-HT受体亚型进行活性调节发挥抗抑郁效果。4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐的化学反应如下：
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐α晶型和4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐β晶型及两种晶型的制备方法。本专利技术采用以4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪和氢溴酸成盐，在适当条件下得到α、β晶型，以及从α晶型转变到β晶型。原料易得，工艺简单，收率高，适合工业化生产。本专利技术所述的4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐α晶型，其特征在于：在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角2θ=5.81±0.2，7.04±0.2，9.23±0.2，14.10±0.2，16.30±0.2，17.49±0.2，18.21±0.2，18.58±0.2，20.51±0.2，21.20±0.2，22.98±0.2，28.12±0.2，31.49±0.2度处有特征峰。本专利技术所述的4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐β晶型，其特征在于：在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角2θ=6.86±0.2，9.69±0.2，13.74±0.2，14.58±0.2，19.44±0.2，20.66±0.2，25.35±0.2，29.33±0.2，29.66±0.2度处有特征峰。本专利技术所述的4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐α晶型的制备方法，所述制备方法包括下列步骤：(a)将4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪溶解于溶剂中；(b)过滤步骤(a)得到的溶液，并将滤液冷却至0-10℃后，保温加入氢溴酸后，滴毕，继续保温搅拌1小时；(c)过滤步骤(b)的保温搅拌后的混合物，得到滤饼1，所述滤饼1用溶剂淋洗后，控制洗涤液温度0-10℃，搅拌洗涤0.5小时；(d)过滤步骤(c)的搅拌洗涤后的混合物，得到滤饼2，所述滤饼2用溶剂淋洗后，于40-50℃下真空干燥12h，得到4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐α晶型。上述的溶剂是下面一种或任意几种的组合：水；醇类：如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、特戊醇、环己醇、乙二醇、丙二醇等；醚类：如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二丁醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环等；酮类：如丙酮、丁酮、甲基异丁酮、环己酮等；酯类：如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；烷烃类：如石油醚、己烷、环已烷、庚烷、甲苯、二甲苯、异丙苯等；其他非质子型溶剂：如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、硝基甲烷、乙腈等。优选为水、四氢呋喃、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、甲苯或任意几种的组合。4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪与氢溴酸的摩尔比为1:0.90-1:2，更优选摩尔比为1:0.99-1:1.2。本专利技术所述的4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐β晶体的制备方法，所述制备方法包括下列步骤：(a)将4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪溶解于溶剂中，加热至全部溶解；(b)过滤步骤(a)得到的溶液后，加入氢溴酸水溶液后，继续搅拌1小时；(c)搅拌2h以上后，抽滤得到滤饼1，所述滤饼1用溶剂淋洗后，搅拌洗涤1小时；(d)过滤步骤(c)得到滤饼2，所述滤饼2于60-70℃下真空干燥12h，得到4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐β晶型。上述的溶剂是下面一种或任意几种的组合：水；醇类：如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、特戊醇、环己醇、乙二醇、丙二醇等；醚类：如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二丁醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环等；酮类：如丙酮、丁酮、甲基异丁酮、环己酮等；酯类：如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；烷烃类：如石油醚、己烷、环已烷、庚烷、甲苯、二甲苯、异丙苯等；其他非质子型溶剂：如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、硝基甲烷、乙腈等。优选为水、四氢呋喃、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、甲苯或任意几种的组合。4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪与氢溴酸的摩尔比为1:0.90-1:2，更优选摩尔比为1:0.99-1:1.2。本专利技术所述的4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐α晶型转变β晶型的制备方法包括下列步骤：(a)将4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐α晶型和溶剂加入到反应瓶中，20℃至回流搅拌；(b)保温搅拌2小时以上；(c)降温至室温，抽滤得到滤饼1，所述滤饼1用溶剂淋洗后，干燥，得到4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐β晶型。上述的溶剂是下面一种或任意几种的组合：水；醇类：如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、特戊醇、环己醇、乙二醇、丙二醇等；醚类：如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二丁醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环等；酮类：如丙酮、丁酮、甲基异丁酮、环己酮等；酯类：如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；烷烃类：如石油醚、己烷、环已烷、庚烷、甲苯、二甲苯、异丙苯等；其他非质子型溶剂：如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、硝基甲烷、乙腈等。优选为水、四氢呋喃、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、甲苯或任意几种的组合。4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪与氢溴酸的摩尔比为1:0.90-1:2，更优选摩尔比为1:0.99-1:1.2。附图说明图1是4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐的核磁氢谱图。图2是4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐的质谱图。图3是实施例1制备4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐的α晶型样品的X射线粉末衍射图。图4是实施例1所制备的4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐α晶型的DSC图谱。图5是实施例1所制备的4-[2-（2-甲基-4-氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐α晶型的TGA图谱。图6是实施例2制备4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4‑[2‑（2‑甲基‑4‑三氘甲基‑苯巯基）‑苯基]哌嗪氢溴酸盐α晶型，其特征在于：在使用辐射源为Cu‑Kα的粉末X‑射线衍射图谱中，在衍射角2θ=5.81±0.2，7.04±0.2，9.23±0.2，14.10±0.2， 16.30±0.2，17.49±0.2，18.21±0.2，18.58±0.2，20.51±0.2，21.20±0.2，22.98±0.2， 28.12±0.2，31.49±0.2度处有特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐α晶型，其特征在于：在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角2θ=5.81±0.2，7.04±0.2，9.23±0.2，14.10±0.2，16.30±0.2，17.49±0.2，18.21±0.2，18.58±0.2，20.51±0.2，21.20±0.2，22.98±0.2，28.12±0.2，31.49±0.2度处有特征峰。2.一种4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐β晶型，其特征在于：在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角2θ=6.86±0.2，9.69±0.2，13.74±0.2，14.58±0.2，19.44±0.2，20.66±0.2，25.35±0.2，29.33±0.2，29.66±0.2度处有特征峰。3.根据权利要求1所述的4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐α晶型，其特征在于，所述α晶型的粉末X-射线衍射图谱如图3所示。4.根据权利要求2所述的4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐β晶型，其特征在于，所述β晶型的粉末X-射线衍射图如图6所示。5.根据权利要求书1所述的4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐α晶型的制备方法包括以下步骤：(a)将4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪用溶剂溶解；(b)过滤步骤(a)得到的溶液，并将滤液冷却至0-10℃后，加入氢溴酸后，继续搅拌1小时；(c)过滤步骤(b)的混合物，得到滤饼1，所述滤饼1用溶剂淋洗后，在溶剂中控制洗涤液温度0-10℃，搅拌洗涤0.5小时；(d)过滤步骤(c)的混合物，得到滤饼2，所述滤饼2用溶剂淋洗后，40-50℃下真空干燥，得到三氘代沃替西汀氢溴酸盐晶体。6.据权利要求书2所述的4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巯基）-苯基]哌嗪氢溴酸盐β晶型的制备方法包括以下步骤：(a)将4-[2-（2-甲基-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴修艮，丁德平，李召广，聂丽云，
申请(专利权)人：江苏吉贝尔药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32