沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I及其制备方法和应用。所述沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I的X‑射线粉末衍射图谱以衍射角2θ±0.20°表示，具有处于3.76°、5.98°、11.96°、12.92°、18.37°、18.68°、24.62°的特征峰，TGA分析显示其结构中不含溶剂，DSC分析显示其在127.27℃处有一小的相变吸热峰，在227.41℃处有一大的相变吸热峰，熔点(峰顶值)为约233.73℃，分解温度为约260℃。本发明专利技术还提供包含所述沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I的药物组合物，以及所述沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I和包含所述沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I的药物组合物在制备治疗严重抑郁症药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I及其制备方法和应用
本专利技术属药物晶型领域，涉及一种沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I及其制备方法和应用。
技术介绍
沃替西汀(VortioxetineHydrobromide)，化学名为1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，其结构式如下式I所示：2013年9月30日，美国食品药品管理局(FDA)批准沃替西汀用于治疗重度抑郁症成人患者，商品名为Brintellix。该获批是基于一项全面临床开发项目中治疗重度抑郁症的疗效和安全性数据。该项目由7个关键性研究组成，包括6个为期6-8周的短期研究，以及1个为期24-64周的长期研究，这些研究结果表明，Brintellix对重度抑郁症成人患者整体抑郁症状具有统计学意义的显著改善。此前，全球领先的制药与医疗保健问题研究与咨询/决策资源公司(DecisionResources)发布报告预测，到2022年，Brintellix在美国、日本、欧盟五大主要市场(法国、德国、意大利、西班牙、英国)中将成为重磅药物。根据迄今取得的数据，鉴于其对认知的积极影响及可耐受的副作用属性，Brintellix预计将成为单相抑郁症市场中最成功的新药。专利CN101472906B分别公开了呈晶体形态的沃替西汀的氢溴酸盐、盐酸盐、盐酸盐一水合物、甲磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐以及它们的制备方法和表征，并具体公开了沃替西汀氢溴酸盐的若干晶型，例如α型、β型、γ型、水合物以及乙酸乙酯溶剂化物，其中α晶型的熔点为～226℃，在水中的溶解度为2mg/ml；β晶型的熔点为～231℃，在水中的溶解度为1.2mg/ml；γ晶型在220℃下熔融，在高湿情况下易吸水。并指出氢溴酸沃替西汀β晶型最稳定，具有高熔点、较低的溶解度和良好的非吸湿性，特别适用于制备片剂。原研片Brintellix中所含的沃替西汀氢溴酸盐即为β晶型。该专利将于2027年6月14日在中国到期。为了满足药物固体制剂对于药物活性形态的严格要求(特别是晶型纯度要求和稳定性要求)，扩大制剂开发所选用的原料形态并避开现有的专利保护，亟需开发一种新型的沃替西汀盐晶体或晶型。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供一种沃替西汀氢溴酸盐的无水晶型I，该无水晶型I至少具备与沃替西汀氢溴酸盐β晶型一样的溶解性、稳定性和纯度。在本专利技术的一个实施方案中，采用D/Max-2550pc型X射线衍射仪测定，测定条件：CuKα辐射，管电压40kV，管电流250mA，所述沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I的X-射线粉末衍射图谱以衍射角2θ°±0.2表示，具有处于3.76°、5.98°、11.96°、12.92°、18.37°、18.68°、24.62°特征峰。在本专利技术的一个实施方案中，采用D/Max-2550pc型X射线衍射仪测定，测定条件：CuKα辐射，管电压40kV，管电流250mA，所述沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I的X-射线粉末衍射图谱以衍射角2θ°±0.2表示，优选具有处于3.76°、5.98°、11.96°、12.64°、12.92°、17.74°、18.37°、18.68°、21.92°、24.06°、24.32°、24.62°、25.56°特征峰。在本专利技术的另一个实施方案中，采用D/Max-2550pc型X射线衍射仪测定，测定条件：CuKα辐射，管电压40kV，管电流250mA，所述沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I具有以衍射角2θ°±0.2表示的如图1所示的X-射线特征衍射谱图谱，具体特征谱线数据如下表1所示，其中衍射角2θ(单位：°)和晶面间距d(单位：)均表示衍射峰的位置，I/I0表示衍射峰的强度。表1本专利技术的沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I的X-射线特征衍射谱线数据在本专利技术的另一个实施方案中，所述沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I的TGA分析如图2所示，显示该结构中不含溶剂(特别是水)。在本专利技术的另一个实施方案中，所述沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I的DSC分析如图3所示，显示其在127.27℃(峰顶值)处有一小的相变吸热峰，在227.41℃(峰顶值)处有一大的相变吸热峰，其熔点(峰顶值)为约233.73℃，分解温度为约260℃。另一方面，本专利技术提供所述沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I的制备方法，采用重结晶法，将任意形态的沃替西汀氢溴酸盐溶解于溶剂，特别是醇和水的混合溶剂中，搅拌回流，升温并搅拌至完全溶解，其中沃替西汀溴酸盐的重量与混合溶剂的质量体积比为1:20～100(g/ml)；之后，快速降温，静置析晶，降温至0～20℃后继续静置析晶0.5～2小时；抽滤得白色沉淀，在40～50℃的温度下真空干燥，获得本专利技术的沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I。在本专利技术的一个实施方案中，所述溶剂优选为醇和水的混合溶剂，所述醇为甲醇、乙醇中的一种或两种，二者可以任意比例混合。在本专利技术的一个实施方案中，所述醇和水的混合溶剂中，所述醇含量为约15～30％。在本专利技术的一个实施方案中，优选升温至50～80℃搅拌至完全溶解。在本专利技术的一个实施方案中，优选析晶温度为冰水浴至室温，更优选0-20℃，最优选10℃。根据上述方法获得的沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I，其具有以衍射角2θ°±0.2表示的如图1所示的X-射线特征衍射谱图谱，具体特征谱线数据如表1所示，HPLC纯度≥99.9％。第三方面，本专利技术提供包含所述沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I的药物组合物。在本专利技术的一个实施方案中，所述药物组合物包含作为活性成分的沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I，以及药用赋形剂。在本专利技术的一个实施方案中，所述药用赋形剂选自稀释剂、缓冲剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂和增稠剂中的一种或多种，其用量可根据本领域常规技术进行选择，只要能够获得本专利技术的药物组合物即可。也可以使用制药领域已知的其他赋形剂。在本专利技术的一个实施方案中，可适用于所述药物组合物的稀释剂优选选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙中的一种或多种。在本专利技术的一个实施方案中，可适用于所述药物组合物的崩解剂优选选自淀粉、离子交换树脂、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠中的一种或多种。在本专利技术的一个实施方案中，可适用于所述药物组合物的助流剂优选选自滑石粉、胶态二氧化硅、淀粉、硬脂酸镁中的一种或多种。在本专利技术的一个实施方案中，可适用于所述药物组合物的润滑剂优选选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉中的一种或多种。在本专利技术的一个实施方案中，可适用于所述药物组合物的粘合剂优选选自烷基纤维素、羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、淀粉、果胶、甲壳素衍生物、多糖、聚环氧烷、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。在本专利技术的一个实施方案中，可适用于所述药物组合物的表面活性剂优选选自羧甲基纤维素钠、月桂酸、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、烷基磺酸钠中的一种或多种。在本专利技术的一个实施方案中，可适用于所述药物组合物的润湿剂优选选自月桂硫酸钠、淀粉羟乙酸钠、聚乙二醇山梨坦脂肪酸酯类润湿剂(例如吐温20、60或80)中的一种或多种。在本专利技术的一个实施方案中，可适用于所述药物组合物的粘合剂优选选自烷基纤维素、羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、淀粉、果胶、甲壳素衍生物、多糖、聚环氧烷中的一种或多种。在本专利技术的一本文档来自技高网...

【技术保护点】
沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I，其特征在于，所述无水晶型I的X‑射线粉末衍射图谱以衍射角2θ±0.20°表示，具有处于3.76°、5.98°、11.96°、12.92°、18.37°、18.68°、24.62°的特征峰。

【技术特征摘要】
1.沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I，其特征在于，所述无水晶型I的X-射线粉末衍射图谱以衍射角2θ±0.20°表示，具有处于3.76°、5.98°、11.96°、12.92°、18.37°、18.68°、24.62°的特征峰。2.根据权利要求1所述的沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I，其特征在于，所述无水晶型I的X-射线粉末衍射图谱以衍射角2θ±0.20°表示，优选具有处于3.76°、5.98°、11.96°、12.64°、12.92°、17.74°、18.37°、18.68°、21.92°、24.06°、24.32°、24.62°、25.56°的特征峰。3.根据权利要求1或2所述的沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I，其特征在于，所述无水晶型I不含溶剂。4.根据权利要求1或2所述的沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I，其特征在于，所述无水晶型I的DSC分析显示其在127.27℃处有一小的相变吸热峰，在227.41℃处有一大的相变吸热峰，其熔点为233.73℃，分解温度为260℃。5.权利要求1或2所述的沃替西汀氢溴酸盐无水晶型I的制备方法，包括以下步...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱建荣，周新波，李忠宝，任甜甜，张中良，胡秀荣，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33