一种利可君的晶型A及其制备方法、用途技术

本发明专利技术涉及化合物晶型领域，具体涉及一种利可君晶型A及其制备方法、用途。本发明专利技术的技术方案以水和N,N

【技术实现步骤摘要】
一种利可君的晶型A及其制备方法、用途


[0001]本专利技术属于药物化学晶体制备
，具体涉及一种利可君的晶型A，还涉及所述晶型A的制备方法以及用途。

技术介绍

[0002]利可君是一种典型的噻唑羧酸类升白药物，其化学名为2
‑
(α
‑
苯基
‑
α
‑
乙氧羰基
‑
甲基)噻唑烷
‑4‑
羧酸，对白细胞有促进增生作用，被广泛应用于放射疗法和化学疗法治疗恶性肿瘤过程中引起的白细胞减少症的治疗。利可君为半胱氨酸衍生物，服用后迅速被吸收，从而增强机体造血系统的功能，目前多用于预防和治疗各种原因引起的白细胞减少、再生障碍性贫血及血小板减少症等。
[0003]一般制备4
‑
羧酸噻唑烷及其衍生物的方法是用L
‑
半胱氨酸盐酸盐和相应的醛在适当的条件下缩合而成，具体到利可君则是由苯乙酸乙酯在醇钠的存在下与甲酸乙酯反应，生成α
‑
甲酰基苯乙酸乙酯，然后再与L
‑
半胱氨酸盐酸盐进行环合而成，产品在室温条件下析出，经过滤、洗涤、重结晶即得，产品为白色晶状粉末，难溶于水和乙醇。
[0004]申请号为CN200410054101.3的专利申请中公开了由苯乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙醚、金属钠经过缩合、酸化、环合制备得到利可君原料，其中详细记载了在环合步骤中控制pH在7左右、反应物在水和乙醇存在下加热回流后冷却结晶、甩滤，结晶用蒸馏水、乙醇先后洗涤，再用少量乙醚洗涤的晶体制备及纯化方法。
[0005]申请号为CN200610037819.0的专利申请中公开的合成工艺是将苯乙酸乙酯、甲酸乙酯在缩合剂的作用下，经缩合、酸化而得甲酰基苯乙酸乙酯，甲酰基苯乙酸乙酯和半胱氨酸通过环合而成利可君原药，其原料药晶体的制备及纯化方法与前述方法基本相同，用于洗涤结晶的溶剂不同，为乙醚、乙醇和水。
[0006]申请号为CN201110357853.7的专利申请中公开了使苯乙酸乙酯、甲酸乙酯在特定溶剂和缩合剂存在下进行缩合反应，反应液经萃取纯化后酸化，然后低温析晶获得高纯度的固体中间体α
‑
甲酰基苯乙酸乙酯，再与L
‑
半胱氨酸盐酸盐在水和丙酮存在下进行反应，反应完成后冷却、抽滤、用水和丙酮反复洗涤，真空干燥得到产品。
[0007]另外还有傅霖等报道了分别用水、乙醇洗涤产物的方法。王艳霞等报道了在水和乙醇存在下反应得产物经过滤，滤饼分别用水、石油醚洗涤后干燥制得白色结晶状利可君的方法，产物熔点158.1
‑
158.7℃。陆强、王艳艳报道了将含有水和乙醇的反应液加热回流后冷却至15
‑
18℃，加入水搅拌6小时待充分析出产物后过滤、用乙醇、水(pH为3.0)、乙醇洗涤的方法。赵玲、杨博报道了以水和乙醇为溶剂制得反应产物，将反应产物冷却结晶，结晶用乙醚、乙醇和水洗涤后过滤，干燥得到产物的方法。
[0008]尽管利可君对于各种原因引起的白细胞减少症、血小板减少症、再生障碍性贫血等血液系统疾病的预防和治疗有着诸多的优点，但在实际应用中仍面临着一些问题：
[0009]1)利可君现有的晶型有一种特殊的气味，对病人用药的依从性有一定的影响；
[0010]2)利可君常用的晶型堆密度较小，对药物的释放有一定的影响；
[0011]3)利可君中含有甲酯杂质，会对药效产生影响，超过0.1％则不符合用药要求。
[0012]以上缺陷限制了其进一步临床推广和使用。因此，如何能够简单有效的改善其以上性质，对于利可君进一步发展及应用是极为关键的因素。而目前常用的改善其性质的方法，通常需要改变其结构、或添加助剂等方式，不仅成本较高，而且效果不确定。因此，在针对利可君的药物研发过程中亟需解决以上问题。

技术实现思路

[0013]本专利技术的目的在于克服现有技术中因戊唑醇中含有甲酯杂质及有特殊气味、水溶性不佳的问题，本专利技术的技术方案以水和N,N
‑
二甲基甲酰胺为溶剂制备得到晶型A，具有水溶解度值高、水溶解速率高的优点，适合应用于药物制剂生产过程中。化学结构相同的药物因结晶条件不同而得到不同晶体，不同的晶体通常具有不同的理化性质，给制剂开发提供更多的选择性。
[0014]本专利技术为了实现上述技术目的，提供如下技术方案：一种利可君的晶型A，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角中的至少三处具有衍射峰：6.215
°±
0.2，9.738
°±
0.2，13.130
°±
0.2，18.072
°±
0.2，19.516
°±
0.2，21.446
°±
0.2，22.331
°±
0.2，23.688
°±
0.2，29.390
°±
0.2。
[0015]进一步地，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角中的至少四处具有衍射峰：6.215
°±
0.2，9.738
°±
0.2，13.130
°±
0.2，18.072
°±
0.2，19.516
°±
0.2，21.446
°±
0.2，22.331
°±
0.2，23.688
°±
0.2，29.390
°±
0.2。
[0016]进一步地，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角中的至少五处具有衍射峰：4.839
°±
0.2，6.215
°±
0.2，9.738
°±
0.2，13.130
°±
0.2，18.072
°±
0.2，18.625
°±
0.2，19.516
°±
0.2，21.446
°±
0.2，22.331
°±
0.2，23.688
°±
0.2，25.020
°±
0.2，26.341
°±
0.2，27.079
°±
0.2，28.088
°±
0.2，29.390
°±
0.2，31.200
°±
0.2，37.996
°±
0.2。
[0017]进一步地，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角的至少七处具有衍射峰：4.839
°±
0.2，6.215
°±
0.2，9.738
°±
0.2，13.130
°±
0.2，18.072
°±
0.2，18.625
°±
0.2，19.516
°±
0.2，21.446
°±
0.2，22.33本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利可君的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角中的至少三处具有衍射峰：6.215
°±
0.2，9.738
°±
0.2，13.130
°±
0.2，18.072
°±
0.2，19.516
°±
0.2，21.446
°±
0.2，22.331
°±
0.2，23.688
°±
0.2，29.390
°±
0.2。2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角中的至少四处具有衍射峰：6.215
°±
0.2，9.738
°±
0.2，13.130
°±
0.2，18.072
°±
0.2，19.516
°±
0.2，21.446
°±
0.2，22.331
°±
0.2，23.688
°±
0.2，29.390
°±
0.2。3.根据权利要求2所述的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角中的至少五处具有衍射峰：4.839
°±
0.2，6.215
°±
0.2，9.738
°±
0.2，13.130
°±
0.2，18.072
°±
0.2，18.625
°±
0.2，19.516
°±
0.2，21.446
°±
0.2，22.331
°±
0.2，23.688
°±
0.2，25.020
°±
0.2，26.341
°±
0.2，27.079
°±
0.2，28.088
°±
0.2，29.390
°±
0.2，31.200...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴修艮，李召广，李海岛，魏福荣，聂丽云，高瑞银，
申请(专利权)人：江苏吉贝尔药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：