地西他滨衍生物制剂制造技术

本发明专利技术提供具有优异的化学稳定性和储存期限的地西他滨衍生物，其具有类似的生理活性。该衍生物是在非水性制剂中提供的，该非水性制剂进一步将该衍生物稳定化。描述了采用该制剂治疗骨髓增生异常综合征、白血病或实体瘤中的一种或多种的方法。

Derivate preparation

The present invention provides an excellent chemical stability and shelf life of the derivative of itecitabine, which has similar physiological activity. The derivative is provided in a nonaqueous formulation, and the nonaqueous preparation further stabilised the derivative. One or more methods for the treatment of myelodysplastic syndromes, leukemia or solid tumors are described.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】地西他滨衍生物制剂相关申请本申请根据35U.S.C.§119要求2011年8月30日提交的美国临时专利申请61/529,081的权益，通过引用将其内容全部并入本文。援引并入在本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均以相同的程度通过引用并入本文，如同每个单独的出版物、专利或专利申请都明确并单独地指出要通过引用并入一样。
技术介绍
地西他滨目前正发展成为用于治疗慢性髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、非小细胞肺(MSCL)癌、镰状细胞贫血和急性髓性白血病(AML)的药物。地西他滨拥有多种药理学特性。地西他滨在细胞周期的S期可并入DNA，或者可诱导细胞分化并发挥血液学毒性。尽管具有短的生理半衰期，但地西他滨具有优异的组织分布。尽管其在CML、MDS和AML中已证实有抗白血病效果，但延迟的和长期的骨髓抑制已经妨碍了地西他滨的潜在应用。在较长的时段内给予的较低剂量的地西他滨将骨髓抑制降低到可控的水平，而不损害其通过其低甲基化作用抑制癌症的能力。在较高的剂量下，相关的毒性令人望而却步。然而，地西他滨在最大耐受剂量下对血液系统肿瘤和实体瘤的治疗已经无效。骨髓抑制的原因还不清楚。这似乎是合理的，因为地西他滨随机并广泛地并入S期细胞(包括参与正常造血的骨髓细胞)的DNA中，由于地西他滨的不稳定性而引起的严重的DNA损伤导致坏死。因为地西他滨的并入不仅仅局限于富含CpG的序列，由于地西他滨的不稳定性，DNA可能断裂，并在CpG岛以外的许多位点需要修复。地西他滨和阿扎胞苷在水性介质中是不稳定的，并且在水性介质中经历水解降解。在中性pH下降解最慢。在美国专利号7,700,567中已经描述了由地西他滨衍生的二核苷酸化合物，其用于开发针对类似适应症的疗法，该美国专利通过引用全部并入。
技术实现思路
在本专利技术的第一方面，提供一种制剂，其包含：(a)下式的化合物：或其药学上可接受的盐；其溶解于(b)基本上无水的溶剂中，该溶剂包含大约45％至大约85％的丙二醇、大约5％至大约45％的甘油和0％至大约30％的乙醇。在一些实施方案中，所述溶剂包含大约65％至大约70％的丙二醇、大约25％至大约30％的甘油和0％至大约10％的乙醇。现发现，在本专利技术的制剂中使用基本无水的溶剂导致溶解度显著增加(对于式I-1的化合物而言，大约130至大约150mg/mL)。这改善了皮下给药，因为这样的高浓度降低了注射体积，并增加了化合物的安全性，因为与同样化合物的较低浓度相比，其需要更少量的赋形剂。还发现，在本专利技术的制剂中使用基本无水的溶剂表现出增加的储存期限稳定性(参见本文实施例2)。例如，具有0.1％水含量的重构剂型，在2-8℃下至少12个月仍保持稳定。可以引入乙醇作为稀释剂，或者可以除去乙醇而保持适宜的处理/重构特性。在一些实施方案中，所述溶剂包含大约65％的丙二醇、大约25％的甘油和大约10％的乙醇，例如是65％的丙二醇、25％的甘油和10％的乙醇。在一些实施方案中，所述溶剂包含65％至70％的丙二醇和25％至30％的甘油，任何余量是乙醇。在一些实施方案中，所述溶剂包含大约70％的丙二醇和大约30％的甘油，不存在乙醇。在一些实施方案中，所述溶剂包含：45％至85％的丙二醇、5％至45％的甘油和0％至30％的乙醇；或65％至70％的丙二醇、25％至30％的甘油和0％至10％的乙醇。药学上可接受的盐的非限制性实施方案包括任何本文中描述的盐。在一些实施方案中，所述盐是钠盐。该化合物可以以大约80mg/mL至大约110mg/mL，例如大约100mg/mL的浓度存在。在一些实施方案中，该制剂进一步包含二甲基亚砜(DMSO)，任选地DMSO：化合物的比例为大约2：大约1、大约1：大约1、大约0.5：大约1、大约0.3：大约1或大约0.2至大约0.3：大约1。在一些实施方案中，本文中公开的制剂适合于通过皮下注射给药。在另一个方面，本专利技术提供一种药盒，其包括：(a)含有如本文中所述的化合物或其药学上可接受的盐的第一容器；和(b)含有基本上无水溶剂的第二容器，该溶剂包含大约45％至大约85％的丙二醇、大约5％至大约45％的甘油和0％至大约30％的乙醇。在一些实施方案中，在本专利技术药盒中的化合物以基本上无水粉末，例如冻干粉末的形式存在。该化合物可以以大约80mg至大约110mg，例如大约100mg的量存在于第一容器中。在一些实施方案中，该药盒进一步包括通过皮下注射给药的说明。在另一个方面，本专利技术提供一种制备药物组合物的方法，该方法包括将如本文中描述的化合物溶解在基本上无水的溶剂中。这样的基本上无水的溶剂的非限制性例子包括本文中描述的任何基本上无水的溶剂。在一些实施方案中，该方法进一步包括如下步骤：将所述化合物溶解在DMSO中，以生成所述混合物在DMSO中的溶液；并将所述溶液冻干，以提供呈基本上无水粉末的所述化合物。在另一个方面，本专利技术提供一种以基本无水粉末的形式制备下式化合物或其药学上可接受的盐的方法：该方法包括：将所述化合物或其盐溶解在DMSO中，以生成在DMSO中的溶液，随后将所述溶液冻干，以提供呈基本无水粉末的所述化合物或其盐。所述基本无水粉末可以包含DMSO，例如DMSO的量为高达大约2000mg/g；高达大约1000mg/g；高达大约600mg/g；高达大约500mg/g；高达大约400mg/g；高达大约300mg/g；或大约200至大约300mg/g所述式I-1化合物。在一些实施方案中，该粉末包含高达大约200％、高达大约100％、高达大约60％、高达大约50％、高达大约40％、高达大约30％或大约20％至大约30％w/w的DMSO/式I-1化合物。在另一个方面，本专利技术提供一种基本无水的粉末，其基本由下式的化合物或其药学上可接受的盐和DMSO组成：DMSO以高达大约200％w/wDMSO/式I-1化合物的量存在。在一个实施方案中，该粉末以高达大约100％、高达大约60％、高达大约50％、高达大约40％或高达大约30％w/wDMSO/式I-1化合物的量存在。在一些实施方案中，DMSO以大约20％至大约30％w/wDMSO/式I-1化合物的量存在。在一些实施方案中，该粉末的盐是钠盐。在另一个方面，本专利技术提供一种通过本专利技术方法可获得的药物组合物。在另一个方面，本专利技术提供一种用于治疗癌症、骨髓增生异常综合征、白血病或实体瘤的方法，包括将本专利技术的制剂、药盒、粉末或组合物施用于需要或想要它们的受试者。在另一个方面，本专利技术提供在治疗癌症、骨髓增生异常综合征、白血病或实体瘤的方法中使用的本专利技术的制剂、药盒、粉末或组合物，所述方法包括向受试者施用本专利技术的所述制剂、药盒、粉末或组合物。在另一个方面，本专利技术提供本专利技术的制剂、药盒、粉末或组合物在制备在治疗癌症、骨髓增生异常综合征、白血病或实体瘤的方法中使用的药物中的用途，所述方法包括向受试者施用本专利技术的所述制剂、药盒、粉末或组合物。本专利技术的方法、制剂、组合物、药盒、粉末或用途应用于治疗对地西他滨治疗敏感的多种疾病，包括本文中所述的疾病作为非限制性实例。在一些实施方案中，所述施用是皮下施用。本文中描述的任何化合物都适用于本文中描述的任何制剂、粉末或药盒。附图说明图1显示在药代动力学研究中，在每周给予化合物I-1皮本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制剂，其包含：(a)下式的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.08.30 US 61/529,0811.一种制剂，其包含：(a)下式的化合物：或其药学上可接受的盐；其溶解于(b)无水的溶剂，该溶剂包含60％至70％的丙二醇、20％至30％的甘油和5％至15％的乙醇(w/w/w)。2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述溶剂由60％至70％的丙二醇、20％至30％的甘油和5％至15％的乙醇(w/w/w)组成。3.根据权利要求1所述的制剂，其中所述溶剂包含65％的丙二醇、25％的甘油和10％的乙醇(w/w/w)。4.根据前述任一权利要求所述的制剂，其中所述盐是钠盐。5.根据前述任一权利要求所述的制剂，其中所述化合物以80mg/mL至110mg/mL的浓度存在。6.根据前述任一权利要求所述的制剂，进一步包含二甲基亚砜，其中二甲基亚砜：化合物的比例为2：1；1：1；0.5：1；0.3：1；或0.2至0.3：1。7.一种药盒，包括：(a)含有如权利要求1所述的化合物的第一容器；(b)含有如权利要求1-3中任一项所述的无水溶剂的第二容器。8.根据权利要求7所述的药盒，其中所述化合物是无水粉末的形式。9.根据权利要求8所述的药盒，其中所述化合物是冻干的。10.根据权利要求7-9中任一项所述的药盒，其中所述第一容器含有80mg至110mg的所述化合物。11.根据权利要求7-10中任一项所述的药盒，其中所述第一容器含有100mg的所述化合物。12.根据权利要求7-11中任一项所述的药盒，进一步包括通过皮下注射施用的说明书。13.根据权利要求8-12中任一项所述的药盒，其中所述无...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉杰什里·乔希杭格尔，春霖·唐，桑吉维·瑞德卡，哈里士·拉维瓦拉普，
申请(专利权)人：阿斯泰克斯制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US