联芳基激酶抑制剂制造技术

本公开涉及式(I)的联芳基化合物，其可抑制AAK1(衔接子相关激酶1)、包含所述化合物的组合物，以及使用所述化合物治疗诸如疼痛、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和精神分裂症的方法。

Diaryl kinase inhibitors

The present disclosure relates to a (I) of a (I) aryl compound that inhibits AAK1 (a cohesive child related kinase 1), a composition containing the compound, and a method for the treatment of such compounds as pain, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and schizophrenia using the compound.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】联芳基激酶抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2015年10月1日提交的印度临时申请序列号3169/DEL/15的优先权，其通过引用以其整体并入本文。
本公开一般地涉及可抑制衔接子相关激酶1(AAK1)的化合物、包含所述化合物的组合物和抑制AAK1的方法。
技术介绍
衔接子相关激酶1(AAK1)为丝氨酸/苏氨酸激酶的Ark1/Prk1家族的成员。AAK1mRNA以两种拼接形式(称为短形式及长形式)存在。长形式为主要形式且高度表达于脑及心脏中(Henderson及Conner,Mol.Biol.Cell.2007,18,2698-2706)。AAK1富含于突触体标本中且与所培养细胞中的胞饮结构共定位。AAK1调节网格蛋白包覆的胞饮作用，其为突触小泡再循环及受体介导的胞饮作用中的一个重要过程。AAK1与AP2复合物有关，该复合物为将运货受体(receptorcargo)连接于网格蛋白包覆物的杂四聚体。网格蛋白与AAK1的结合刺激AAK1激酶活性(Conner等人,Traffic2003,4,885-890；Jackson等人,J.Cell.Biol.2003,163,231-236)。AAK1磷酸化AP-2的mu-2亚单元，这促进mu-2结合于运货受体上含有酪氨酸的分选基序(Ricotta等人,J.CellBio.2002,156,791-795；Conner及Schmid,J.CellBio.2002,156,921-929)。受体摄取并不需要Mu2磷酸化，但磷酸化提高内化的效率(Motely等人,Mol.Biol.Cell.2006,17,5298-5308)。AAK1已被鉴别为PC12细胞中的神经调节蛋白(Neuregulin)-1/ErbB4信号传导的抑制剂。经由RNA干扰介导的基因沉默或用激酶抑制剂K252a(其抑制AAK1激酶活性)处理使AAK1表达缺失会导致神经调节蛋白-1诱导的神经突生长增强。这些处理导致质膜中或质膜附近ErbB4的表达增加及ErbB4的积累(Kuai等人,ChemistryandBiology2011,18,891-906)。NRG1及ErbB4为推定的精神分裂症敏感基因(Buonanno,BrainRes.Bull.2010,83,122-131)。两种基因中的SNP与多种精神分裂症内在表型有关(Greenwood等人,Am.J.Psychiatry2011,168,930-946)。神经调节蛋白1及ErbB4KO小鼠模型已显示精神分裂症相关形态变化及行为表型(Jaaro-Peled等人,SchizophreniaBulletin2010,36,301-313；Wen等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2010,107,1211-1216)。另外，AAK1基因的内含子中的单核苷酸多态现象与帕金森氏病(Parkinson'sdisease)的发作年龄有关(Latourelle等人,BMCMed.Genet.2009,10,98)。这些结果表明抑制AAK1活性在治疗精神分裂症、精神分裂症中的认知缺陷、帕金森氏病、神经性疼痛、双相型障碍及阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)中可具有效用。
技术实现思路
在其第一个方面中，本公开提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中:A选自：其中表示与B的连接点；B选自：其中“*”表示与R5的连接点并且“**”表示与环A的连接点；R1选自氢、氨基、-CO2H、环丙基、二氟甲基、乙基、卤素、羟基甲基、甲氧基、甲氧基甲基、甲基、–NHC(O)CH3、-NHCO2CH3、三氟甲氧基、三氟甲基、其中Ra选自氢、卤素和甲基；R2选自氢、氰基、-CH2OH、卤素和甲基；R3选自氢、氰基、环丙基、二氟甲基、氟甲基、卤素、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基磺酰基、三氟甲氧基、三氟甲基、-CH2N(CH3)2和含有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元芳环；R4选自氢、卤素和甲基；R5选自：和R6选自氢、乙基、氟甲基、二氟甲基、甲基和三氟甲基；条件是当A是时，则B是或R1选自：环丙基、甲氧基甲基、或R5选自在第一方面的第一实施方案中，本公开提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中A选自：在第一方面的第二实施方案中，B选自：在第一方面的第三实施方案中，本公开提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中A选自：在第四实施方案中，B选自在第二方面中，本公开提供了一种组合物，其包含药学上可接受的量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在第三方面中，本公开提供了一种抑制衔接子相关激酶1(AAK1)活性的方法，其包括使AAK1与式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。在第四方面中，本公开提供了一种治疗或控制由AAK1活性介导的疾病或病症的方法，该方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在第四方面的第一实施方案中，该疾病或病症选自阿尔茨海默氏病、双相型障碍、疼痛、帕金森氏病及精神分裂症。在第二实施方案中，所述疼痛为神经性疼痛。在第三实施方案中，所述神经性疼痛为纤维肌痛或周边神经病。本公开的其它方面可包括本文中所公开的实施方案的合适的组合。其它方面及实施方案可见于本文所提供的描述中。附图说明图1说明本公开的各方面，该图展示自使用AAK1纯合子(-/-)基因敲除小鼠及其野生型(+/+)同窝出生者的福尔马林疼痛模型获得的结果。AAK1纯合子(-/-)基因敲除小鼠展示相较于其野生型(+/+)同窝出生者急性与持续疼痛反应均明显减少。具体实施方式本公开部分基于AAK1基因敲除小鼠对疼痛展现高抗性的发现。此发现促成最终发现AAK1抑制剂、包含它们的组合物及使用它们的方法的研究。本文中，本公开的描述应理解为符合化学键合的规则及原理。在一些情况下，可能需要移除氢原子以在任何给定位置上容纳取代基。应了解，本公开所涵盖的化合物为适当地稳定而可用作药剂的那些。如本说明书所用，下述术语具有所指示的含义：本说明书中所引用的所有专利、专利申请及参考文献均以全文引用的方式并入本文中。在不一致的情况下，以本公开(包括定义)为准。除非上下文另外明确规定，否则如本文中所用的单数形式“一”及“该”包括复数个指示物。在一些情况下，在任何特定基团的叙述的前面示出该基团中的碳原子数。举例而言，术语“C1-6烷基”表示含有一至六个碳原子的烷基。若存在这种命名，则其居先于本文所含的所有其它定义。如本文所用，术语“卤素”是指Br、Cl、F和/或I。本公开的化合物中可存在不对称中心。应了解，本公开涵盖所有立体化学异构形式或其混合物，其具有抑制AAK1的能力。化合物的个别立体异构体可由含有手性中心的可商购获得的起始原料以合成方式制备，或通过制备对映异构产物的混合物继而分离(诸如转化为非对映异构体的混合物继而分离或重结晶、色谱技术或直接在手性色谱柱上分离对映异构体)来制备。特定立体化学的起始化合物可商购获得或可通过本领域中已知的技术来制备和拆分。本公开的某些化合物亦可以可分离的不同稳定构形形式存在。归因于例如由于位阻或环应力而产生的围绕不对称单键的限制性旋转的扭转不对称性可允许分离不同构象异构体。本公开包括这些化合物的各本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.01 IN 3169/DEL/20151.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中:A选自:其中表示与B的连接点；B选自：其中“*”表示与R5的连接点并且“**”表示与环A的连接点；R1选自氢、氨基、-CO2H、环丙基、二氟甲基、乙基、卤素、羟基甲基、甲氧基、甲氧基甲基、甲基、–NHC(O)CH3、-NHCO2CH3、三氟甲氧基、三氟甲基、其中Ra选自氢、卤素和甲基；R2选自氢、氰基、-CH2OH、卤素和甲基；R3选自氢、氰基、环丙基、二氟甲基、氟甲基、卤素、羟基甲基、甲氧基、甲基、甲基磺酰基、三氟甲氧基、三氟甲基、-CH2N(CH3)2和含有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元芳环；R4选自氢、卤素和甲基；R5选自：和R6选自氢、乙基、氟甲基、二氟甲基、甲基和三氟甲基；条件是当A是时，则B是或R1选自：环丙基、甲氧基甲基、或R5选自2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A选自：3.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中B选自：4.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A选自：5.权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐，其中B选自6.选自以下的化合物(S)-1-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺；(S)-2-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-5-(2,3-二甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)苄腈；(S)-1-(2-氟-4-(吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)苯氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(S)-2-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-5-(2-氨基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)苄腈；(S)-7-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-氯苯基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺；(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)噻唑-2-甲酰胺；(S)-7-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺；(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-氯苯基)吡啶-2-基)噻唑-2-甲酰胺；(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-氰基苯基)吡啶-2-基)噻唑-2-甲酰胺；(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-氯苯基)吡啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；(R)-2,4-二甲基-1-((3-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)氧基)戊-2-胺；(R)-1-((3-氯-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺；(R)-1-((5-(2-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺；(S)-2,4-二甲基-1-((7-(2-甲基吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-4-基)氧基)戊-2-胺；(S)-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)苯并[d]噻唑-7-基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯；(S)-2,4-二甲基-1-(4-(2-甲基噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)戊-2-胺；(S)-2-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-5-(2-甲基噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)苄腈；(S)-1-((3-氯-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺；(S)-2,4-二甲基-1-((3-甲基-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)氧基)戊-2-胺；(S)-1-((2-(氟甲基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吡啶-3-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺2-氨基-2-(((2',4-双(二氟甲基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)氧基)甲基)-4-甲基戊烷-1-醇；(S)-1-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)苯氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺；(S)-1-(2-氯-4-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)苯氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺；(S)-1-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺；(S)-1-(2-氯-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺；(S)-2-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-5-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)苄腈；(S)-2-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-5-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)苄腈；(S)-1-(2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺；(S)-1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)苯氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺2,4-二甲基-1-(4-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)戊-2-胺；(S)-1-(4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺；(S)-2-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-5-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)苄腈；(S)-2,4-二甲基-1-(2-甲基-4-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)苯氧基)戊-2-胺；(S)-1-(4-(2-(甲氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺；(S)-1-(4-(2-(甲氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-2-甲基苯氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺；(S)-2-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-5-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苄腈；(S)-4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮2-甲基-1-((2-甲基-6-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-3-基)氧基)丙-2-胺；(S)-1-((2-(二氟甲基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吡啶-3-基)氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺；(S)-1-(2-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺(S)-2,4-二甲基-1-(2-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯氧基)戊-2-胺4-(4-(((S)-2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-氯苯基)-N-(3-氟环戊基)吡啶-2-胺；(S)-1-(2-氟-4-(2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)苯氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺；(S)-1-(2-氯-4-(2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)苯氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺4-(4-(((S)-2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-氯苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-2-胺4-(4-(((S)-2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-氯苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-2-胺4-(4-(((S)-2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-氯苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-2-胺；(S)-2,4-二甲基-1-((7-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)苯并[d]噻唑-4-基)氧基)戊-2-胺；(S)-2,4-二甲基-1-((7-(2-甲基嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-4-基)氧基)戊-2-胺4-(4-(((S)-2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-氯苯基)-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶-2-胺4-(4-(((S)-2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-甲基苯基)-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶-2-胺1-(((3-甲基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)环丁胺；(S)-1-(2-(二氟甲基)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)苯氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺；(S)-1-(2-(氟甲基)-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)苯氧基)-2,4-二甲基戊烷-2胺；(S)-2,4-二甲基-1-(5-甲基-2-(吡啶-4-基)噻唑-4-基氧基)戊-2-胺6-(4-(((S)-2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)嘧啶-4-胺；(S)-1-(2-氯-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺；(S)-2-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苄腈；(S)-1-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺；(S)-2-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-5-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苄腈；(S)-1-(2-氟-4-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯氧基)-2,4-二甲基戊-2-胺；(S)-2,4-二甲基-1-(4-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)戊-2-胺；(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；(S)-4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-甲基苯基)-N-环丙基嘧啶-2-胺；(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-胺；(S)-4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-N-环戊基嘧啶-2-胺；(S)-2-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-5-(2-((4-甲基噻唑-2-基)氨基)嘧啶-4-基)苄腈；(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-甲基苯基)嘧啶-2-基)-4-甲基噻唑-2-(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺；(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)环丁烷甲酰胺(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)环戊烷甲酰胺(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)-2-环戊基乙酰胺；(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)-3-环戊基丙酰胺；(S)-N-(4-(4-((2-氨基-2,4-二甲基戊基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)-2-环己基乙酰胺N-(4-(4-(((S)-2-氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·J·布朗森，L·陈，J·L·迪塔，C·D·迪子尔巴，P·R·加拉甘，G·罗，J·E·马克尔，T·K·麦莎尔，S·J·娜拉，R·拉加玛尼，R·K·赛斯特拉，S·廷瓦尔，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US