一种含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物及其合成和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种含有N‑芳基磺酸酯的吡唑化合物，其结构式如下：

A pyrazole compound containing N- aryl sulfonate and its synthesis and Application

The invention discloses a pyrazole compound containing N aryl sulfonate, and its structure is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物及其合成和应用
本专利技术涉及一种吡唑化合物，尤其涉及一种含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物及其合成方法；本专利技术同时还涉及该吡唑化合物在制备抑制COX-2相关疾病的药物中的应用，属于化学合成
及生物医药领域。
技术介绍
非甾体类抗炎药可以抑制催化花生四烯酸生成前列腺素G和H的环氧合酶活性，因此具有解热、抗炎、止痛的作用。迄今研究发现环氧合酶同工酶有两种亚型：环氧合酶1和环氧合酶2，也叫COX-1和COX-2。COX-1为结构型酶，存在于正常组织中，其生理功能是催化花生四烯酸氧化生成前列腺素，维持对胃肠道粘膜的保护功能和肾脏的正常功能。COX-2是一种诱导酶，在正常生理状态下，COX-2的水平很低或无，但在炎症细胞质，受炎症因子的诱导，COX-2可大量产生，表达水平可升高10-80倍，可催化产生前列腺素引起炎症反应和组织损伤。鉴于解热、镇痛和抗炎药物治疗作用的主要机制与抑制COX-2有关，而传统的这类药物大多数为非选择性的COX抑制药，抑制COX-1常涉及临床常见的不良反应，如胃肠道反应，肾功能损害，消化道出血等。为此，近年来选择性的COX-2抑制药相继出现。塞来昔布作为第一个昔布类药物于1999年上市，成为重磅炸弹式的原创药物，它可以选择性的抑制COX-2起到解热、镇痛和抗炎作用，在治疗计量时对人体内COX-1无明显的影响。临床上常用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗，也可用于手术后镇痛、牙痛、痛经。虽然其胃肠道不良反应和消化道不良反应发生率均较其他非选择性非甾体抗炎药低，但因为塞来昔布是磺胺类药物，因此对磺胺类过敏的患者不能使用，这就大大降低了他的受众群体。在对此类药物的深入研究中，以吲哚镁锌为先导化合物开发出了具有较强COX-2抑制活性的吲哚类化合物，例如L-748780和L-761066，其分子中没有磺胺基，对COX-2有不同程度的选择性抑制作用，而且其不良反应大大减少。这就说明在此类药物中磺胺基并不是必须基团。在现有文献中尚未见到塞来昔布中的磺胺基被其他基团代替的报道，以及它用于抑制COX-2的抗炎化合物的用途。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物；本专利技术的另一目的在于提供一种含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物的合成方法；本专利技术的再一目的在于，提供上述含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物在抑制COX-2相关疾病的药物中的用途。一、含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物本专利技术含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物，其结构是如下式所示：R1为氢、C1-C6烷基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-卤素、3-卤素、4-卤素、甲硫基、羟基、硝基、氨基或氟烷基；R2为氢、2-卤素、3-卤素、4-卤素、C1~C6烷基、C1~C4烷氧基、环戊基、环己基、甲硫基、羟基、硝基、氨基或氟烷基；R3选自氢、1个或多个卤素、C1~C6烷基、C1~C4烷氧基、环戊基、环己基、甲硫基、羟基、硝基、氨基或氟烷基。二、含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物的合成本专利技术含有吡唑N-芳基磺酸酯化合物的合成方法，包括以下步骤：（1）取代苯基磺酰氟酯的合成：将取代苯酚溶于二氯甲烷溶剂中，加入有机碱三乙胺（Et3N），通入硫酰氟气体，在0~40℃反应2~6小时，生成相应的取代苯基磺酰氟酯——化合物；所述取代苯酚的结构式如下：合成的取代苯基磺酰氟酯的结构式如下：其中，R3选自氢、1个或多个卤素、C1~C6烷基、C1~C4烷氧基、环戊基、环己基、甲硫基、羟基、硝基、氨基或氟烷基；有机碱三乙胺（Et3N）的加入量为取代苯酚摩尔量的1~3倍。（2）二酮化合物的合成：将取代苯乙酮和有机酸酯溶于有机溶剂中，加入强碱氢化钠，加热回流，用TLC监测反应完全后得到二酮化合物；取代苯乙酮的结构式如下：有机酸酯的结构式如下：合成的二酮化合物2的结构式如下：其中，R1为氢、C1-C6烷基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-卤素、3-卤素、4-卤素、甲硫基、羟基、硝基、氨基或氟烷基；R2为氢、2-卤素、3-卤素、4-卤素、C1~C6烷基、C1~C4烷氧基、环戊基、环己基、甲硫基、羟基、硝基、氨基或氟烷基；上述有机溶剂为THF、乙醚或二氧六环；取代苯乙酮和有机酸酯的摩尔比为1:1~1:3；氢化钠的加入量为取代苯乙酮和有机酸酯总摩尔量的1~2倍。（3）吡唑化合物的合成：在甲醇中，将步骤（2）所得二酮化合物与水合肼加热回流，用TLC监测反应完全后，得到化合物，其结构式如下：二酮化合物与水合肼的摩尔比为1:1~1:2。（4）含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物的合成：将步骤（1）得到化合物与步骤（3）所得化合物溶解于有机溶剂中，加入化学量强碱叔丁醇钾，在0~90℃反应，TLC监测反应完全后，所得产物经重结晶，即得目标化合物；所述有机溶剂为DMSO或THF；所述化合物与化合物的摩尔比为1:1~2:1；叔丁醇钾的加入量为化合物与化合物总摩尔比的1~2倍；目标化合物的合成式如下所示：上述合成的含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物经过核磁谱图和质谱图表征，表明合成的化合物与目标化合物一致。药理学研究表明，本专利技术的化合物具有抑制环氧合酶2的活性，对于因炎症介质引起的环氧合酶2的的生成具有强效抑制作用；因角叉菜胶诱发的小鼠足肿胀，本专利技术化合物有明显阻止作用。因而可用于制备哺乳动物（包括人）的抗炎药物：以含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物为活性物质，按照医学可接受的工艺和辅料制备成内服制剂或外敷制剂。本专利技术化合物是一种非甾体抗炎药，可用于治疗风湿性关节炎，风湿痛等各种炎症和发热等疾病和症状。此外，由于环氧合酶2在某些癌组织中有高表达和高含量，环氧合酶2抑制剂可用于癌症治疗。具体实施方式以下通过具体实施例对专利技术含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物的合成、药物活性等作进一步说明。实施例1、苯基-5-甲基-3-对甲苯基-1-氢吡唑-1-磺酸酯的合成（1）苯基磺酰氟酯的制备：取100ml圆底烧瓶，加入磁子，向内加入苯酚（9.4g，100mmol，1.0eq）和二氯甲烷50ml，再加入三乙胺（20.8ml，150mmol，1.5eq），通入硫酰氟气体，在室温下反应2-6h，TLC板监测，反应完全后用二氯甲烷萃取，旋干溶剂，得到苯基磺酰氟酯。其结构式及数据表征如下：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.31–7.48(m,5H).19FNMR(282MHz,CDCl3)δ37.38；（2）1-对甲基苯基丁烷-1,3-二酮的制备：取100ml圆底烧瓶，加入磁子，向内加入氢化钠（1.76g，44mmol，纯度60%，1.1eq），再在冰浴下加入乙酸乙酯50ml，缓慢加入对甲基苯乙酮（5.37g，40mmol，1.0eq），冰浴30min后，在室温下反应10h以上，TLC板监测，反应完全后用10%氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，旋干溶剂，硅胶柱层析，得到1-对甲基苯基丁烷-1,3-二酮。其结构及表征数据如下：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ16.20(br,1H),7.63(d,J=8.1Hz,2H),7.19(d,J=7.8Hz,2H),6.38(s,1H),2.75(s,3H),2.36(s,3H)；（3）3-甲基-5-对甲苯基1-氢吡唑的制备：取10本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有N‑芳基磺酸酯的吡唑化合物，其结构式如下式所示：

【技术特征摘要】
1.一种含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物，其结构式如下式所示：式中，R1为氢、C1-C6烷基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-卤素、3-卤素、4-卤素、甲硫基、羟基、硝基、氨基或氟烷基；R2为氢、2-卤素、3-卤素、4-卤素、C1~C6烷基、C1~C4烷氧基、环戊基、环己基、甲硫基、羟基、硝基、氨基或氟烷基；R3为氢、1个或多个卤素、C1~C6烷基、C1~C4烷氧基、环戊基、环己基、甲硫基、羟基、硝基、氨基或者氟烷基。2.如权利要求1所述含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物的合成方法，包括以下步骤：（1）取代苯基磺酰氟酯的合成：将取代苯酚溶于二氯甲烷溶剂中，加入有机碱三乙胺，通入硫酰氟气体，在0~40℃反应，TLC监测反应完全后生成相应的取代苯基磺酰氟酯——化合物；（2）二酮化合物的合成：将取代苯乙酮和有机酸酯溶于THF、乙醚或二氧六环中，加入强碱氢化钠，加热回流，TLC监测反应完全后得到二酮化合物——化合物；（3）吡唑化合物的合成：在甲醇中，将步骤（2）所得二酮化合物与水合肼加热回流，用TLC监测反应完全后，得到吡唑化合物——化合物，吡唑化合物的结构式如下：（4）含有吡唑N-芳基磺酸酯化合物的合成：将步骤（1）得到的苯基磺酰氟酯化合物与步骤（3）所得到的吡唑化合物溶解于有机溶剂DMSO或THF中，加入强碱叔丁醇钾，在0~90℃反应，TLC监测反应完全后得到最终产物，产物经重结晶，得到目标产物。3.如权利要求1所述含有N-芳基磺酸酯的吡唑化合物的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述取代苯酚的结构式如下：得到取代苯基磺酰氟酯的结构式如下：其中，R3选自氢、1个或多个卤素...

【专利技术属性】
技术研发人员：王锐，许兆青，郭全平，姚海燕，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：甘肃,62