一种含５－氯吡唑环的Ｂａｙｌｉｓ－Ｈｉｌｌｍａｎ加成物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种制备如式（Ｉ）所示的含５－氯吡唑环的Ｂａｙｌｉｓ－Ｈｉｌｌｍａｎ加成物的方法，包括如下步骤：（１）０～５℃下将Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺滴入含双（三氯甲基）碳酸酯的有机溶剂Ａ中，室温反应１～３小时后，加入式（ＩＩ）所示的吡唑酮，在０～１３０℃下反应２～２０小时，反应结束后反应液经分离纯化得到式（ＩＩＩ）所示的５－氯吡唑－４－甲醛；（２）将式（ＩＩＩ）所示的５－氯吡唑－４－甲醛、式（ＩＶ）所示的活化烯和有机胺催化剂在无溶剂条件下或在有机溶剂Ｂ中，于０～８０℃反应１～７天，反应结束后反应液经分离纯化得到式（Ｉ）所示的含５－氯吡唑环的Ｂａｙｌｉｓ－Ｈｉｌｌｍａｎ加成物。本发明专利技术方法具有操作简单安全、反应条件温和、反应速率较快，收率较高等优点，因而具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及反应式如下 <formula>formula see original document page 5</formula> 优选的，式(I) (IV)中W为甲基、正丙基、苯基、邻氯苯基、对氟苯基、对甲苯基或邻甲氧基苯基；W为苯基或邻乙基苯基；W为乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基或 步骤(l)中所述吡唑酮、双(三氯甲基)碳酸酯、N， N-二甲基甲酰胺投料物质的量之比为l : 1.0 5.0 : 3.0 15.0，有机溶剂A的质量用量为吡唑酮投料质量的l 20倍；步骤(2)中所述5-氯吡唑-4-甲醛、活化烯、有机胺催化剂的投料物质的量之比为1 : 1.0 3.0 : 0.1 5.0，有机溶剂B的质量用量为5-氯吡唑-4-甲醛投料质量的l 20倍。 优选的，所述有机溶剂A为1， 2-二氯乙烷或l， 4-二氧六环，有机溶剂B为二氯甲烷或氯仿。 优选的，所述有机胺催化剂为N， N-二甲氨基-4-吡啶或咪唑和脯氨酸物质的量比1 : 1的混合物。 优选的，步骤(l)中所述吡唑酮、双(三氯甲基)碳酸酯、N， N-二甲基甲酰胺投料物质的量之比为l : 1.5 2.0 : 5.0 7.0，有机溶剂A的质量用量为吡唑酮投料质 量的8 10倍；步骤(2)中所述5-氯吡唑-4-甲醛、活化烯、有机胺催化剂的投料物质 的量之比为l : 2.0 3.0 : 0.2 1.0，有机溶剂B的质量用量为5-氯吡唑-4-甲醛投料 质量的1 5倍。 优选的，步骤(1)反应温度为80 IO(TC ，反应时间为5 8小时；步骤(2)反 应温度为20 30。C，反应时间为2 5天。本专利技术中间产物5-氯吡唑-4-甲醛和最终产物含5-氯吡唑环的Baylis-Hillman加成物分离纯化可按本领域常规方法进行。 优选的，步骤(l)中分离纯化方法如下反应结束后，将反应液中倒入冰水中，混合液调pH为7.0 7.5，析出晶体过滤、重结晶得到式(III)所示的。 优选的，步骤(2)中分离纯化方法如下反应结束后，反应液用饱和氯化钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥、浓縮至干，残留物经柱层析分离得到式(I)所示的含5-氯吡唑环的Baylis-Hillman加成物。 具体的，所述方法优选如下 (l)(TC下，滴加DMF到含有BTC的有机溶剂A中，室温搅拌2小时，然后加入 所述吡唑酮，在80 10(TC下反应5 8小时，反应完毕后，将反应液倒入冰水中，混合 液调pH为7.0 7.5，析出晶体过滤、重结晶得到所述5-氯吡唑-4-甲醛；所述吡唑酮、 双(三氯甲基)碳酸酯、N， N-二甲基甲酰胺投料物质的量之比为1 : 1.5 2.0 : 5.0 7.0，有机溶剂A为1， 2-二氯乙烷或l， 4-二氧六环、质量用量为吡唑酮投料质量的8 10倍； (2)将步骤(1)所得的5-氯吡唑-4-甲醛溶于有机溶剂B中，在有机胺催化剂存在 下，与活化烯在20 3(TC下反应2 5天，反应完毕后，往反应液中加入饱和氯化钠， 再用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，粗产物经柱色谱纯化即 得所述的5-氯吡唑杂环的Baylis-Hillman加成物；所述5-氯吡唑-4-甲醛、活化烯、有机 胺催化剂的投料物质的量之比为1 : 2.0 3.0 : 0.2 1.0，有机溶剂B为二氯甲烷或氯 仿、质量用量为5-氯吡唑-4-甲醛投料质量的1 5倍。 本专利技术的有益效果主要体现在1)采用BTC/DMF体系替代传统的P0C13/DMF 体系用于吡唑酮的氯化甲酰化反应，从源头上避免了磷污染，而且具有操作简单安全、 反应条件温和、反应收率高等优点；2)针对DABCO催化吡唑-4-甲醛与活化烯之间的 Baylis-Hillman反应时，反应速率慢、收率低等缺点，重点开发了 DMAP、咪唑和脯氨酸 (物质的量比为l : l)两类较好的催化剂，既加快了该类反应的速率，又提高了反应收 率，因而具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。具体实施例方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限 于此 实施例l : 3-((5-氯-3-(p-甲苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-基)-羟甲基-丁-3-烯-2-酮的制备 (l)在装有回流冷凝管、机械搅拌的250mL三口烧瓶内，加入BTC(11.88g，40mmol)， 1， 4-二氧六环(50g)(TC下滴加DMF(8.76g， 0.12mol)，室温反应2小时，加入 丄-苯基-3-p-甲苯基-lH-吡唑-5(4H)-酮(5.00g， 20mmol)， IO(TC下回流反应7小时，反 应完全后，将反应液倾入100g冰水中，用10X碳酸钠调节pH二 7.5，有棕色固体析出， 过滤。粗产物经乙酸乙酯重结晶得5.03g 5-氯-1-苯基-3-(p-甲苯基)-lH-吡唑-4-醛， 白色絮状固体，收率84.8%。 熔点93.7 95.rC。 NMR(400MHz， CDC13) : S = 2.42(s， 3H， CH3)， 7.29(d， J = 8.0Hz， 2H， ArH)， 7.50 7.57(m， 3H， ArH)， 7.62 7.64(m， 2H， ArH)， 7.72(d， J = 8.0Hz， 2H， ArH)， 10.06(s， 1H， CHO)。 (2)在反应瓶中加入5-氯-1-苯基-3-(p-甲苯基)-lH-吡唑-4-醛(l.OOg， 3.4mmol)、 丁烯酮(0.71g， lO.lmmol)、 咪唑(0.07g， l.Olmmol)、 脯氨酸(0.12g， l.Olmmol)，有机溶剂为二氯甲烷(2.0g)， 2(TC下放置2天，反应完毕后，加入饱和食盐 水(30g)，再用二氯甲烷(3X30g)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，粗 产物经硅胶柱层析分离得0.63g3-((5-氯-3-(p-甲苯基)-l-苯基-1H-吡唑-4-基)-羟甲 基-丁_3_烯_2_酮，淡黄色晶体，以5-氯-1-苯基-3*-甲苯基)-lH-吡唑-4-醛计算， 收率55.8%。 熔点68.5 70.3 。C。 NMR(400MHz， CDC13) : S = 2.34(s， 3H， COCH3)， 2.38(s， 3H， CH3)， 5.89(s， 1H， CHOH)， 6.03(s， 1H， = CH2)， 6.19(s， 1H， =CH2)， 7.20(d， J = 8.0Hz， 2H， ArH)， 7.43(d， J = 7.6Hz， 1H， ArH)， 7.49(t， J = 8.0Hz， 2H， ArH)， 7.60(t， J = 8.0Hz， 4H， ArH)。 实施例2 : 3-((5-氯-3-(p-甲苯基)-l-苯基-lH-吡唑-4-基)-羟甲基-丁-3-烯-2-酮的制备 步骤(l)投料物质的量比吡唑酮BTC : DMF为1 : 5.0 : 15.0，其中吡唑酮 为1-苯基-3卞-甲苯基-lH-吡唑-5(4H)-酮，有机溶剂为二氯甲烷，其质量用量为l-苯 基-3-p-甲苯基-lH-吡唑-5(4H)-酮质量的8倍，4(TC下回流反应20本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含５－氯吡唑环的Ｂａｙｌｉｓ－Ｈｉｌｌｍａｎ加成物的合成方法，所述方法包括：　　　　（１）０～５℃下将Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺滴入含双（三氯甲基）碳酸酯的有机溶剂Ａ中，室温反应１～３小时后，加入式（Ⅱ）所示的吡唑酮，在０～１３０℃下反应２～２０小时，反应结束后反应液经分离纯化得到式（Ⅲ）所示的５－氯吡唑－４－甲醛；　　　　（２）将式（Ⅲ）所示的５－氯吡唑－４－甲醛、式（Ⅳ）所示的活化烯和有机胺催化剂在无溶剂条件下或在有机溶剂Ｂ中，于０～８０℃反应１～７天，反应结束后反应液经分离纯化得到式（Ⅰ）所示的含５－氯吡唑环的Ｂａｙｌｉｓ－Ｈｉｌｌｍａｎ加成物；　　＊＊＊　　　　式（Ⅰ）～（Ⅳ）中：　　　　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］各自独立为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［８］烷基，苯基，Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷氧基或卤素取代的取代苯基；　　　　Ｒ↑［３］为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］酮基，Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］酯基，腈基、砜基；　　　　所述有机溶剂Ａ、有机溶剂Ｂ各自独立为下列之一或其中两种以上的混合：二氯甲烷、三氯甲烷、１，２－二氯乙烷、氯苯、甲苯、１，４－二氧六环、四氢呋喃、２－甲基四氢呋喃、乙腈、Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺；　　　　所述有机胺催化剂为下列之一或其中两种以上的混合物：三乙烯二胺、１．８－二氮杂二环（５．４．０）十一烯－７、Ｎ，Ｎ－二甲氨基－４－吡啶、咪唑、脯氨酸、１，１，２，２－四甲基乙二胺、奎宁。...

【技术特征摘要】
一种含5-氯吡唑环的Baylis-Hillman加成物的合成方法，所述方法包括(1)0～5℃下将N，N-二甲基甲酰胺滴入含双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂A中，室温反应1～3小时后，加入式(II)所示的吡唑酮，在0～130℃下反应2～20小时，反应结束后反应液经分离纯化得到式(III)所示的5-氯吡唑-4-甲醛；(2)将式(III)所示的5-氯吡唑-4-甲醛、式(IV)所示的活化烯和有机胺催化剂在无溶剂条件下或在有机溶剂B中，于0～80℃反应1～7天，反应结束后反应液经分离纯化得到式(I)所示的含5-氯吡唑环的Baylis-Hillman加成物；式(I)～(IV)中R1、R2各自独立为C1～C8烷基，苯基，C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素取代的取代苯基；R3为C1～C4酮基，C1～C4酯基，腈基、砜基；所述有机溶剂A、有机溶剂B各自独立为下列之一或其中两种以上的混合二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺；所述有机胺催化剂为下列之一或其中两种以上的混合物三乙烯二胺、1.8-二氮杂二环(5.4.0)十一烯-7、N，N-二甲氨基-4-吡啶、咪唑、脯氨酸、1，1，2，2-四甲基乙二胺、奎宁。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于式(I) (IV)中W为甲基、正丙基、苯 基、邻氯苯基、对氟苯基、对甲苯基或邻甲氧基苯基；W为苯基或邻乙基苯基；113为乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基或腈基。3. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤(l)中所述吡唑酮、双(三氯甲基)碳酸酯、N， N-二甲基甲酰胺投料物质的量之比为1 : 1.0 5.0 : 3.0 15.0，有机 溶剂A的质量用量为吡唑酮投料质量的1 20倍；步骤(2)中所述5-氯吡唑-4-甲醛、活化烯、有机胺催化剂的投料物质的量之比为i : i.o 3.0 : o.i 5.o，有机溶剂B的质量用量为5-氯吡唑-4-甲醛投料质量的1 20倍。4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述有机溶剂A为1， 2-二氯乙烷或l， 4-二氧六环，有机溶剂B为二氯甲烷或氯仿。5. 如权利要求3所述的方法，其特征在于所述有机胺催化剂为N， N-二甲氨基-4-吡 啶或咪唑和脯氨酸物质的量比1:1的混合物。6. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于步...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟为慧，陈霄，苏为科，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：86[]