一类苯并[def]咔唑类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一类具有如下通式(I)所示结构的苯并[def]咔唑类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、包括该化合物的药物组合物、及其用途。所述苯并[def]咔唑类化合物具有体内外抗炎活性的作用，从而可以在抗炎药物中的运用。

A class of benzo [def] carbazole compounds and their preparation methods and Applications

The invention relates to a class of benzo [def] carbazole compounds with the following general formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt, a preparation method, a pharmaceutical composition including the compound, and its use. The benzo [def] carbazole compound has the function of anti-inflammatory activity in vivo and in vitro, so that it can be used in anti-inflammatory drugs.

【技术实现步骤摘要】
一类苯并[def]咔唑类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于制药领域，涉及通式(I)的苯并[def]咔唑类化合物及其药学上可接受的盐，及其制备方法和在制备抗炎药物中的应用。
技术介绍
炎症反应与多种复杂重大疾病的发生、发展密切相关，抑制早期相关炎症反应，则可对这些疾病起到预防和治疗作用。尽管目前临床上有多种抗炎药物，然而，都存在着不同程度的毒副反应风险。因此，开发具有自主知识产权的安全、有效的新型非甾体抗炎药物用于炎症相关疾病的治疗和预防具有重要意义。丹参酮IIA(Tan-IIA)是我国著名中药丹参一个重要脂溶性成分，具有广泛的重要生物活性，包括抗炎活性等。据文献报道，丹参酮IIA具有抗急性肺损伤活性，然而其较差的成药性限制其进一步的临床开发，而其邻醌片段可能是导致其成药性差的一个重要原因，因此有必要对其进一步结构优化。天然产物salviadione是由Sun等人首次从天然植物丹参根部的乙醇提取物中分离得到一个罕见的含氮四环稠合苯并[def]咔唑类3,5-二酮化合物，结构新颖独特，不具邻醌片段。由于含量极其稀少，其活性研究少见报道(J.Nat.Prod.2005,68,1066-1070)。在此背景下，本专利技术将天然产物salviadione与丹参酮IIA的结构进行拼合，通过一锅串联的氮环化反应，得到了一类新型的四环稠合苯并[def]咔唑类化合物，该类化合物具有显著的体内外抗炎活性和良好的成药性。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一类通式(I)所示的苯并[def]咔唑类化合物及其药学上可接受的盐。通过对所述苯并[def]咔唑类化合物的抗炎活性的研究，发现其具有体内外抗炎活性的作用，从而可以用于抗炎药物。本专利技术的再一目的为提供制备上述苯并[def]咔唑类化合物的方法。本专利技术的再一目的为提供包含治疗有效量的选自上述苯并[def]咔唑类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分的用于抗炎的药物组合物。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上可接受的载体和/或赋形剂(例如，稀释剂等等)。本专利技术的再一目的是提供上述药物组合物在制备用于抗炎药物中的用途。本专利技术的再一目的为提供一种用于抗炎的药物组合物，其包含治疗有效量的选自上述苯并[def]咔唑类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分以及其他药学上可接受的治疗剂，特别是其它抗炎药物。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上可接受的载体和/或赋形剂(例如，稀释剂等等)。本专利技术的再一目的为提供一种抗炎的方法，所述方法包括给需要该治疗的患者给药治疗有效量的选自根据本专利技术的苯并[def]咔唑类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种，或根据本专利技术的包含治疗有效量的选自根据本专利技术的苯并[def]咔唑类化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分的药物组合物。专利技术人首次以丹参酮类化合物为原料，通过“一锅多步”反应，得到通式(I)所示的苯并[def]咔唑类化合物，从而获得了一类结构新颖且具有显著体内外抗炎活性的化合物，由此完成了本专利技术。在本专利技术第一方面，是提供一类具有下面通式(I)所示的苯并[def]咔唑类化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1选自H，羟基，氨基，C1-C8烷氧基，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C2-C8烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的C3-C8环烯基，取代或未取代C6-C10芳基，卤素；所述取代的取代基选自卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羟甲基，羟乙基，巯基，羧基，酯基，C1-C6烷基单取代胺基，C1-C6烷基双取代胺基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基羰氧基，C1-C6环烷基羰氧基，杂环基羰氧基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6环烷氧基羰基，杂环氧基羰基，C1-C6烷氧甲酰胺基，C1-C6烷巯基，或者水溶性官能团中的一个或多个；R2选自H，羟基，氨基，C1-C8烷氧基，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C2-C8烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的C3-C8环烯基，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C5-C10杂环基，取代或未取代的C5-C10杂芳基，卤素；所述取代的取代基选自卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羟甲基，羟乙基，巯基，羧基，酯基，C1-C6烷基单取代胺基，C1-C6烷基双取代胺基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基羰氧基，C1-C6环烷基羰氧基，杂环基羰氧基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6环烷氧基羰基，杂环氧基羰基，C1-C6烷氧甲酰胺基，C1-C6烷巯基，或者水溶性官能团中的一个或多个；R3选自H，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C2-C8烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的C3-C8环烯基，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C5-C10杂环基，取代或未取代的C5-C10杂芳基；所述取代的取代基选自卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羟甲基，羟乙基，羟甲氧基，羟乙氧基，巯基，羧基，酯基，三氟甲基，C1-C6烷基，C1-C6烷基单取代胺基，C1-C6烷基双取代胺基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基羰氧基，C1-C6环烷基羰氧基，C6-C10芳基氧基，未取代的或由选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基中的一个或多个基团取代的C6-C10芳基，杂环基羰氧基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6环烷氧基羰基，杂环氧基羰基，C1-C6烷氧甲酰胺基，C1-C6烷巯基，或者水溶性官能团中的一个或多个；X1选自碳，氮，氧或硫；X2不存在，或者选自氮，氧或硫；优选，R1选自甲基，异丙基或羟甲基；R2选自H，卤素，取代或未取代的C2-C8烯基或C2-C8炔基，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代C6-C10芳基，取代或未取代C6-C10杂芳基；所述取代的取代基选自卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羟甲基，羟乙基，C1-C6烷基单取代胺基，C1-C6烷基双取代胺基，C1-C6烷氧基中的一个或多个；R3选自H，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C6-C10芳基；所述取代的取代基选自卤素，氨基，羟基，羟甲基，羟乙基，羟甲氧基，羟乙氧基，三氟甲基，C1-C6烷基，C1-C6烷基单取代胺基，C1-C6烷基双取代胺基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基羰氧基，C1-C6环烷基羰氧基，C6-C10芳基氧基，未取代的或由选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基中的一个或多个基团取代的C6-C10芳基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6环烷氧基羰基，C1-C6烷氧甲酰胺基中的一个或多个；X1选自氮，氧或硫；X2不存在，或者选自氧或硫；进一步优选，R1为甲基或羟甲基；R2为H，氯，溴，碘，乙基，乙烯基，噻吩基或甲氧基苯基；R3为丁基，庚基，苯基，苄基，苯乙基，氯苯基，溴苯基，三氟甲基苯基，甲基苯基，甲基苯基，乙基苯基，甲氧基苯基，乙氧基苯基，乙酰胺基苯基，苯氧基苯基，乙酰氧基苯基，4-溴-3-氟-苯基，4-溴-3-甲基-苯基，4-氟-3-氯-苯基，二甲基苯基，二甲氧基苯基，三甲氧基苯基，甲基苄基，氯苄基，氟苄基，甲氧基苄基，氟苯基乙基或羟乙氧基乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有下面通式(I)所示的苯并[def]咔唑类化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.具有下面通式(I)所示的苯并[def]咔唑类化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1选自H，羟基，氨基，C1-C8烷氧基，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C2-C8烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的C3-C8环烯基，取代或未取代C6-C10芳基，卤素；所述取代的取代基选自卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羟甲基，羟乙基，巯基，羧基，酯基，C1-C6烷基单取代胺基，C1-C6烷基双取代胺基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基羰氧基，C1-C6环烷基羰氧基，杂环基羰氧基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6环烷氧基羰基，杂环氧基羰基，C1-C6烷氧甲酰胺基，C1-C6烷巯基，或者水溶性官能团中的一个或多个；R2选自H，羟基，氨基，C1-C8烷氧基，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C2-C8烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的C3-C8环烯基，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C5-C10杂环基，取代或未取代的C5-C10杂芳基，卤素；所述取代的取代基选自卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羟甲基，羟乙基，巯基，羧基，酯基，C1-C6烷基单取代胺基，C1-C6烷基双取代胺基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基羰氧基，C1-C6环烷基羰氧基，杂环基羰氧基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6环烷氧基羰基，杂环氧基羰基，C1-C6烷氧甲酰胺基，C1-C6烷巯基，或者水溶性官能团中的一个或多个；R3选自H，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C2-C8烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的C3-C8环烯基，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C5-C10杂环基，取代或未取代的C5-C10杂芳基；所述取代的取代基选自卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羟甲基，羟乙基，羟甲氧基，羟乙氧基，巯基，羧基，酯基，三氟甲基，C1-C6烷基，C1-C6烷基单取代胺基，C1-C6烷基双取代胺基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基羰氧基，C1-C6环烷基羰氧基，C6-C10芳基氧基，未取代的或由选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基中的一个或多个基团取代的C6-C10芳基，杂环基羰氧基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6环烷氧基羰基，杂环氧基羰基，C1-C6烷氧甲酰胺基，C1-C6烷巯基，或者水溶性官能团中的一个或多个；X1选自碳，氮，氧或硫；X2不存在，或者选自氮，氧或硫。2.如权利要求1所述的苯并[def]咔唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自甲基，异丙基，羟甲基；R2选自H，卤素，取代或未取代的C2-C8烯基或C2-C8炔基，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代C6-C10芳基，取代或未取代C6-C10杂芳基；所述取代的取代基选自卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羟甲基，羟乙基，C1-C6烷基单取代胺基，C1-C6烷基双取代胺基，C1-C6烷氧基中的一个或多个；R3选自H，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C6-C10芳基；所述取代的取代基选自卤素，氨基，羟基，羟甲基，羟乙基，羟甲氧基，羟乙氧基，三氟甲基，C1-C6烷基，C1-C6烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：张翱，梁广，丁春勇，梁兵，陈虹锦，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，温州医科大学，
类型：发明
国别省市：上海,31