一种新型雄激素受体拮抗剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种新型雄激素受体拮抗剂的制备方法，该方法主要包括：式V化合物经环合反应得到式VI化合物。该制备方法具有原料易得，原子利用率高、反应条件温和、后处理简便的特点；且通过控制起始原料的立体构型能定向合成ODM‑201及其单一异构体，工艺简单且可控，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种新型雄激素受体拮抗剂的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种新型雄激素受体拮抗剂的制备方法，特别地涉及ODM-201及其中间体的制备方法。专利技术背景雄激素受体(androgenreceptor，AR)属于核受体超家族，该超家族成员众多，但在脊椎动物中只存在5种，即黄体酮受体、雌激素受体、雄激素受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。AR包含918个氨基酸残基，由此组成3个重要的结构域，分别是DNA结合域(DNAbindingdomain，DBD)、配体结合域(ligandbindingdomain，LBD)和氮端结合域(N-terminaldomain，NTD)。正常情况下AR存在于细胞质中并与热体克蛋白(Hsp90)结合。当雄激素(睾酮或二氢睾酮)出现时，AR将释放Hsp90，同时其LBD区与雄激素结合，这一结合导致LBD区构象发生变化，并伴随着受体的磷酸化，从而激活AR。激活后形成的AR-雄激素复合物将进一步启动相关的基因转录，从而发挥后续的生物学效应。体外实验证实，AR拮抗剂能抑制前列腺细胞增殖，并促进其凋亡。早期前列腺癌患者在应用AR拮抗剂进行治疗后，前列腺特异抗原水平降低，整体表现为前列腺体积减小、症状有不同程度的减轻、患者生存时间延长。目前已上市的AR拮抗剂有4中，均属于非甾体小分子AR拮抗剂，因此，开发用于治疗前列腺癌的新的非甾体AR拮抗剂是很有必要的。ODM-201是由拜耳(BayerAG)和芬兰奥立安(OrionCorp)共同开发的一种新型雄激素受体拮抗剂，它的化学结构不同于已知的雄激素受体拮抗剂。与其他抗雄激素药物不同的是，它在非临床模型中并不进入大脑，可通过阻断核异位而抑制雄激素受体。Ⅰ、Ⅱ期临床研究显示ODM-201具有显著的抗肿瘤活性和良好的耐受性和安全性。其结构式如下所示：ODM-201的化学名称为：N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，其吡唑环上的羟基乙基1-位碳具有两种构型，ODM-201是两种异构体的混合物，单一构型如式Ia化合物和式Ib化合物所示。其中，式Ia化合物的化学名称为：N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-((R)-1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；式Ib化合物的化学名称为：N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-((S)-1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。文献WO2016120530报道，式Ia化合物和式Ib化合物也是潜在的雄激素受体拮抗剂，可用于治疗前列腺癌。ODM-201可按WO2011051540报道的方法制备，如路线1所示：路线1：ODM-201的制备方法化合物1与化合物2发生碳碳偶联反应，得到化合物3；化合物3发生水解反应得到化合物4；化合物4与化合物5先发生取代反应，得到的产物再经酯水解得到化合物6；化合物6与化合物7缩合成酰胺得到化合物8；化合物8经羰基还原得到ODM-201。其中化合物7可按WO2012139930公开的方法制备，具体如下：由化合物9与化合物10在三氯化铟的催化下环合成吡唑化合物11；化合物11经水解得到化合物7。路线1的缺陷在于：(1)制备化合物7的起始原料3-丁炔-2-酮(化合物10)市场无大量现货供应，且小量定制价格昂贵，不适于工业化生产；(2)化合物11的制备过程需用三氯化铟作为催化剂，三氯化铟为过渡金属，用于工业化生产后处理废水严重污染环境。ODM-201的两种单一构型式Ia化合物和式Ib化合物可按WO2016120530公开的方法制备，如路线2和路线3所示：路线2：式Ia化合物的制备化合物11在酮还原酶(KRED酶)的催化下选择性还原得到化合物12a；化合物12a上的羟基被叔丁基二苯基硅基保护得到化合物13a；化合物13a水解得到化合物14a；化合物14a与化合物6发生成酰胺反应得到化合物15a；化合物15a脱保护得到式Ia化合物。其中，化合物12a还可由化合物9与化合物16a在催化剂作用下制备得到。路线3：式Ib化合物的制备化合物11在酮还原酶(KRED酶)的催化下选择性还原得到化合物12b；化合物12b上的羟基被叔丁基二苯基硅基保护得到化合物13b；化合物13b水解得到化合物14b；化合物14b与化合物6发生成酰胺反应得到化合物15b；化合物15b脱保护得到式Ib化合物。其中，化合物12b还可由化合物9与化合物16b在催化剂作用下制备得到。路线2和3的缺陷在于：(1)起始原料化合物11制备困难；(2)KRED酶作为生物酶，不适用于工业化生产；(3)化合物9与化合物16a或化合物16b制备化合物12a或化合物12b的合成收率极低，仅达到0.026％。已报道的ODM-201、式Ia化合物和式Ib化合物的工艺合成不适于工业化生产，本专利技术旨在提供一种新的适用于工业化生产的ODM-201及其光学异构体式Ia化合物和式Ib化合物制备方法。
技术实现思路
第一方面，本专利技术提供一种式VI化合物的制备方法，包括：式V化合物经环合反应得到式VI化合物：其中，R1选自羟基保护基；R2选自C1-6烷基。在本专利技术的一些实施方案中，所述羟基保护基选自特戊酰基、苯甲酰基、乙酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、甲氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基或烯丙基，优选叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基，更优选叔丁基二甲基硅基。在本专利技术的一些实施方案中，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在本专利技术的一些实施方案中，R2选自乙基。在本专利技术的一些实施方案中，所述环合反应在溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、正己烷、正庚烷，正辛烷或异辛烷中的一种或两种以上的混合物，优选正辛烷或异辛烷，更优选正辛烷。在本专利技术的一些实施方案中，所述环合反应可在反应溶剂的回流温度下进行，也可在100～200℃下进行，具体的为120-130℃。第二方面，本专利技术提供了一种式V化合物的制备方法，包括：(1)式VIII化合物和式IX化合物经缩合反应得到式VII化合物；(2)式VII化合物经脱水反应得到式V化合物。其中，R1和R2如上定义。在本专利技术的一些实施方案中，步骤(1)所述缩合反应在碱和溶剂存在下进行，所述碱包括但不限于氢化钾、氢化钠、正丁基锂、叔丁基锂、异丙基锂、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂或二(三甲基硅基)氨基钠中的一种或两种以上的混合物，优选二异丙基氨基锂或二(三甲基硅基)氨基锂，更优选二(三甲基硅基)氨基锂；所述溶剂包括但不限于乙腈、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环、甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或乙二醇二乙醚中的一种或两种以上的混合物，优选四氢呋喃或甲基四氢呋喃，更优选四氢呋喃。在本专利技术的一些实施方案中，步骤(1)所述缩合反应中，式VIII化合物与式IX化合物的摩尔比为1：1～2，优选1:1.2～1.8，更优选1：1.5～1.6。在本专利技术的一些实施方案中，步骤(1)所述缩合反应中，式V本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式VI化合物的制备方法，包括：式V化合物经环合反应得到式VI化合物；

【技术特征摘要】
1.一种式VI化合物的制备方法，包括：式V化合物经环合反应得到式VI化合物；其中，R1选自羟基保护基；R2选自C1-6烷基。2.权利要求1所述的式VI化合物的制备方法，其特征在于，所述羟基保护基选自特戊酰基、苯甲酰基、乙酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、甲氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基或烯丙基。3.权利要求1所述的式VI化合物的制备方法，其特征在于，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。4.权利要求1所述的式VI化合物的制备方法，其特征在于，所述环合反应在溶剂中进行，所述溶剂包括但不限于四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、正己烷、正庚烷，正辛烷或异辛烷中的一种或两种以上的混合物。5.一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘听听，夏春光，杨玉雷，张爱明，
申请(专利权)人：连云港润众制药有限公司，上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：江苏,32