PI3Kα/mTOR双激酶抑制剂及其药物组合物和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种PI3Kα/mTOR双激酶抑制剂、其药物组合物及其应用。其中所述PI3Kα/mTOR双激酶抑制剂，包括通式(I)所示化合物、或其立体异构体，几何异构体，水合物，溶剂化物，或药学上可接受的盐或前药：

PI3K alpha /mTOR double kinase inhibitors and their pharmaceutical compositions and Applications

The present invention discloses a PI3K alpha /mTOR double kinase inhibitor, its pharmaceutical composition and its application. The PI3K alpha /mTOR double kinase inhibitors, including compounds shown in the general formula (I), or their stereoisomers, geometric isomers, hydrates, solvents, or pharmaceutically acceptable salts or prodrugs:

【技术实现步骤摘要】
PI3Kα/mTOR双激酶抑制剂及其药物组合物和应用专利
本专利技术涉及医药
，更具体地，本专利技术涉及一种PI3Kα/mTOR双激酶抑制剂及其药物组合物和应用。专利技术背景恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的一类疾病，其发病率和死亡率呈逐年上升的趋势，人类因癌症引起的死亡率仅次于心脑血管疾病位列第二位。癌变的本质是调控细胞生理功能的分子信号在转导过程中出现异常，扰乱了对细胞的正常调控而无限增生。细胞信号转导与肿瘤的发生、发展、复发和转移等密切相关。传统治疗肿瘤的细胞毒类药物普遍存在着选择性低、毒副作用强及耐药性差等缺点，这促进了抗肿瘤药物向靶向小分子药物研究方向转移。近年来精准医学的蓬勃发展也进一步加快了靶向小分子抗肿瘤药物的研发，仅在过去一年时间，就有包括Palbociclib、Lenvatinib、Osimertinib等在内的6个小分子激酶抑制剂被FDA批准上市。由此可见，基于细胞信号转导通路中关键蛋白激酶的小分子抑制剂的研发已成为靶向抗肿瘤创新药物研究的热点领域(Nat.Rev.DrugDiscovery2017,16,73-76)。磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)-雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路是细胞内三大主要信号通路之一，在维持细胞存活、生长、转移、凋亡以及蛋白的合成中发挥重要作用。PI3Ks是一类脂质激酶，具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶活性，可磷酸化底物的3位羟基，如磷酸化底物PI(4,5)P2生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯(PI(3,4,5)P3)，后者可作为重要的第二信使激活下游的效应子来调节细胞内的多种生命活动(Nat.Rev.DrugDiscovery2014,13,140-156)。根据PI3K的结构特征、磷酸化底物及组织分布的不同，可将其分为三类。其中，I类PI3K的研究最为广泛和深入，根据结合的受体类型进一步细分为IA及IB两种亚型。IA型PI3K包含PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ三种亚型，而IB型PI3K仅含PI3Kγ一个亚型。激活的酪氨酸蛋白激酶受体(receptortyrosinekinases,RTK)通过PI3K将信号传递到细胞内，激活下游蛋白Akt。Akt被激活后，会抑制GS3Kβ，从而抑制细胞周期素D1的表达，进而引起细胞扩增。mTOR则通过监测有效营养成分、细胞能量及分子氧水平、细胞有丝分裂信号等来调控细胞生长与增殖。mTOR以两种不同复合物形式存在：mTORC1与mTORC2。PI3K/Akt/mTOR信号通路广泛参与细胞各项生理功能的调节和控制，此通路异常与肿瘤的发生与发展紧密相关。在I类PI3K的四种亚型中，PI3Kα与肿瘤的发生发展关联最为密切。研究发现，各类实体肿瘤患者中约30％以上发生PIK3CA突变(此基因编码PI3Kα)。其中，乳腺癌患者中PIK3CA基因突变的比例占18-40％，肺癌患者中PIK3CA突变比例占50％以上[4]。PI3Kβ和具有致癌性Ras基因以及酪氨酸激酶在PTEN缺失的肿瘤形成过程中起关键作用(Nat.Rev.DrugDiscovery.2014,13,140-156.)。PI3Kγ和δ主要在白细胞上表达，在淋巴细胞活化、肥大细胞脱粒和白细胞趋化中均有作用，因而是免疫抑制和癌症治疗潜在的靶点(Curr.DrugDiscoveryTechnol.2014,11,113-126)。mTOR作为PI3K-Akt-mTOR信号通路下游的关键位点，其调节异常可见于多种恶性肿瘤，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌等。因此，靶向作用于PI3Kα/mTOR可有效抑制肿瘤的产生，同时减小非靶点相关副作用。近年，PI3K/mTOR双靶点抑制剂的研究取得了可喜的进展，已有数十个候选化合物处于临床不同阶段，这些化合物分子结构多样。其中，芳基吗啉类PI3K/mTOR双靶点抑制剂具有较好的开发前景，代表性化合物如上结构式所示。然而，至今尚未有药物上市，分析可能存在以下问题：1)PI3K信号通路蛋白激酶亚型众多，而目前报道的PI3K/mTOR抑制剂多半为非亚型选择性抑制，这种非特异性抑制会带来非靶点相关副作用。2)进入临床研究的候选药物分子多半存在分子量大、水溶性差等弊端，通常需要注射给药，患者的顺应性较差。因此，进一步研究和开发新型PI3Kα/mTOR双靶点抑制剂具有重要意义。本专利技术的详细说明书定义和一般术语现在详细描述本专利技术的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本专利技术意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本专利技术范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本专利技术。本专利技术绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。应进一步认识到，本专利技术的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本专利技术的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子，而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。本专利技术所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany，NewYork；andEliel，E.andWilen，S.，“StereochemistryofOrganicCompounds”，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。本专利技术公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。本专利技术的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本专利技术的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。本专利技术所使用的“药学上可接受的盐”是指本专利技术的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.,describepharmac本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其具有如式(I)所示结构，或如式(I)所示结构的立体异构体，几何异构体，水合物，溶剂化物，或药学上可接受的盐或前药：

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其具有如式(I)所示结构，或如式(I)所示结构的立体异构体，几何异构体，水合物，溶剂化物，或药学上可接受的盐或前药：其中，X选自N或-CRa-；R1、R2和Ra各自独立地选自H、C1-C4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-C4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基磺酰基、C3-7杂环基、C4-9稠合杂双环基、C3-7杂环基C1-4烷基、或C4-9稠合杂双环基C1-4烷基、其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基磺酰基、C3-7杂环基、C4-9稠合杂双环基、C3-7杂环基C1-4烷基、和C4-9稠合杂双环基C1-4烷基各自独立地可以被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、氧代(＝O)、R4C(＝O)NH-、R4C(＝O)O-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4氨基烷基、C1-4羟基烷氧基、或C1-4烷氧基C1-C4烷基的取代基所取代；R3选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、R4-NH-、C3-7杂环基、C4-9稠合杂双环基、C4-9稠合杂双环基C1-4烷基、C4-9稠合杂双环基C1-4烷氨基、C3-7杂环基C1-4烷基、C3-7杂环基C1-4烷氨基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷氨基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基C1-4烷基、或C1-9杂芳基C1-4烷氨基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、R4-NH-、C3-7杂环基、C4-9稠合杂双环基、C3-7杂环基C1-4烷基、C3-7杂环基C1-4烷氨基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷氨基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基C1-4烷基、和C1-9杂芳基C1-4烷氨基各自独立地可以被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氧代(＝O)、R4C(＝O)NH-、R4C(＝O)O-、N(R4R4a)-C(＝O)-、R4O-C(＝O)-、R4ON＝、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基磺酰基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氨基、C1-4二烷氨基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷氧基、或C1-4烷氧基C1-4烷基的取代基所取代；各R4和R4a分别独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基C1-4烷基、C4-7杂环基、或C4-7杂环基C1-4烷基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、C1-9杂芳基C1-4烷基、C4-7杂环基、和C4-7杂芳基C1-4烷基各自独立地可以被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氧代(＝O)、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基磺酰基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氨基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷氧基、或C1-4烷氧基C1-4烷基的取代基所取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，式(I)所示化合物具有式(II)所示结构，或其立体异构体，几何异构体，水合物，溶剂化物，或药学上可接受的盐或前药：X选自N或-CH-；R1选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基磺酰基、C3-7杂环基、或C4-9稠合杂双环基，其中所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基磺酰基、C3-7杂环基、和C4-9稠合杂双环基各自独立地可以被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、氧代(＝O)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4氨基烷基、R4C(＝O)NH-、R4C(＝O)O-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基磺酰基、或C1-4烷氧基C1-4烷基的取代基所取代。3.根据权利要求1-2任一项所述的化合物，其中，R3选自R4-NH-、C3-7杂环基、C4-9稠合杂双环基、C3-7杂环基C1-4烷基、C3-7杂环基C1-4烷氨基、C6-10芳基C1-4烷氨基、或C1-9杂芳基C1-4烷氨基，其中所述R4-NH-、C3-7杂环基、C4-9稠合杂双环基、C3-7杂环基C1-4烷基、C3-7杂环基C1-4烷氨基、C6-10芳基C1-4烷氨基、和C1-9杂芳基C1-4烷氨基各自独立地可以被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氧代(＝O)、R4C(＝O)NH-、R4C(＝O)O-、N(R4R4a)-C(＝O)-、R4O-C(＝O)-、R4ON＝、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基磺酰基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氨基、C1-4二烷氨基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷氧基、或C1-4烷氧基C1-4烷基的取代基所取代；各R4和R4a分别独立地选自H、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：张吉泉，李述敏，徐晓倩，武婷婷，汤磊，
申请(专利权)人：贵州医科大学，
类型：发明
国别省市：贵州,52