蒽-9，10-二酮二肟化合物前药及其用途制造技术

化学试剂，例如芴、蒽、氧杂蒽、二苯并环庚酮和吖啶以及类似杂环结构的二磺酰胺衍生物；包括充当抗癌剂和抗肿瘤剂的其盐，以及制备这些试剂的方法，以及含有作为活性成分的这些试剂的药物组合物以及使用它们作为治疗剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】蒽-9，10-二酮二肟化合物前药及其用途
本专利技术涉及生物活性蒽-9,10-二酮二肟化合物的新型前药，及其中间体，合成方法，及其用于治疗癌症和其他疾病的用途。
技术介绍
癌症是美国第二大死亡原因。它为新疗法的发展提出了复杂的挑战。癌症的特征为恶性细胞的异常生长，这些恶性细胞经历了一系列遗传变化，导致肿块生长和转移性质。β-连环蛋白是构成粘着连接(AJ)的蛋白质复合物的一部分。AJ通过调节细胞生长和细胞间粘着对于上皮细胞层的产生和维持是必需的。β-连环蛋白还锚定肌动蛋白细胞骨架并且可能负责传递接触抑制信号，一旦上皮层完成，该信号就导致细胞停止分裂。已显示Wnt/β-连环蛋白途径在癌症中起作用。β-连环蛋白信号传导异常在肿瘤发生中起重要作用。具体而言，估计结直肠癌在β-连环蛋白途径中具有超过80％的突变，导致致癌信号传导失调。已显示β-连环蛋白信号传导异常涉及各种癌症类型，包括黑素瘤，乳腺癌，肺癌，结肠癌，肝癌，胃癌，骨髓瘤，多发性骨髓瘤，慢性髓性白血病，慢性淋巴细胞白血病，T-细胞非霍奇金淋巴瘤，结直肠癌和急性骨髓性白血病(AML)癌症。此外，在许多其他疾病中已经发现Wnt/β-连环蛋白信号传导异常，包括骨质疏松症，骨关节炎，多囊肾病，糖尿病，精神分裂症，血管疾病，心脏疾病，过度增殖性疾病和神经退行性疾病。骨髓增殖性肿瘤(MPN)是一组密切相关的血液恶性肿瘤，其中产生机体血细胞的骨髓细胞发育和功能异常。三种主要的骨髓增殖性肿瘤为真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和原发性骨髓纤维化(PMF)。大多数PV患者和50％的ET和PMF患者中存在JAK2基因突变。在许多情况下，在MPN中β-连环蛋白途径被激活，并且这些细胞的存活需要β-连环蛋白途径。尽管已经知道一些蒽-9,10-二酮二肟化合物，但仍需要能够中断Wnt/β-连环蛋白途径并抑制该途径的失调活性以用于治疗、诊断和预防β-连环蛋白途径相关的病症和疾病的新型化合物。
技术实现思路
本专利技术涉及生物活性蒽-9,10-二酮二肟化合物的新型前药，及其中间体，合成方法，及其用于治疗癌症和其他疾病的用途。本专利技术还包括所提供的前药的药学上可接受的盐，多晶型物，几何异构体，立体异构体，对映异构体，非对映异构体，溶剂化物，酯，互变异构体和代谢物。药学上可接受的盐的一些非限制性实例是铵盐，钙盐，镁盐，钾盐和钠盐。还公开了药物组合物，其包含治疗有效量的所公开的化合物和药学上可接受的载体。还公开了用于制造所公开的化合物的合成方法。另一方面，公开了所公开的合成方法的产物。还公开了用于治疗哺乳动物中与Wnt/β-连环蛋白途径有关的病症的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的所公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其多晶型物的步骤。在一个方面，本专利技术提供了下式的化合物或者其多晶型物，几何异构体，立体异构体，对映异构体，非对映异构体，溶剂化物，酯，互变异构体，代谢物或药学上可接受的盐：其中，R1，R2，R3和R4各自独立地选自H，烷基，杂烷基，环烷基，芳基环烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环烷基，并且所述NR1R2和NR3R4中的每一个可以独立地结合以形成6至15-元杂环烷基；R5和R6独立地选自H，–P(O)(OH)2，-CHR7-O-P(O)(OH)2，–C(O)-R8和-CHR7-O-C(O)-R8，R7是H或任选取代的低级烷基；R8是低级烷基、-OR11、-芳基、杂芳基或杂环烷基，其中所述低级烷基、芳基，杂芳基或杂环烷基任选地被-NR9R10和/或OR12取代；R9和R10独立地选自由H、–P(O)(OH)2和任选取代的低级烷基组成的组；R11独立地选自由低级烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基组成的组，其中所述低级烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基任选地被-NR9R10和/或-OH取代；并且R12是H或-P(O)(OH)2。在一个优选的实施方案中，本专利技术提供了这样的化合物：其中NR1R2和NR3R4选自在另一个优选的实施方案中，本专利技术提供了这样的化合物：其中R5为H。在另一个优选的实施方案中，本专利技术提供了这样的化合物：其中R5和R6独立地选自由H和-P(O)(OH)2组成的组。在又一个优选的实施方案中，本专利技术提供了这样的化合物：其中R5和R6独立地选自由H、-P(O)(OH)2和-CHR7-O-P(O)(OH)2组成的组。在又一个优选的实施方案中，本专利技术提供了这样的化合物：其中R6是-P(O)(OH)2。在另一个优选的实施方案中，本专利技术提供了这样的化合物：其中NR1R2和NR3R4选自并且R5和R6独立地选自由H、-P(O)(OH)2和-CHR7-O-P(O)(OH)2组成的组。在又一个优选的实施方案中，本专利技术提供了这样的化合物：其中R5和R6独立地选自由H、-C(O)-R8和-CHR7-O-C(O)-R8组成的组。在又一个优选的实施方案中，本专利技术提供了这样的化合物：其中NR1R2和NR3R4选自并且其中R5和R6独立地选自由H、-C(O)-R8和-CHR7-O-C(O)-R8组成的组。在又一个优选的实施方案中，本专利技术提供了选自由以下组成的组的化合物：其中AAE是选自天然氨基酸和非天然氨基酸二者的氨基酸酯。在又一个优选的实施方案中，本专利技术提供了选自由以下组成的组的化合物：其中AAE选自由甘氨酸，L-丙氨酸，L-缬氨酸，D-缬氨酸，L-丝氨酸，L-半胱氨酸，L-亮氨酸，L-异亮氨酸，L-赖氨酸，L-苯丙氨酸，L-脯氨酸，L-酪氨酸和L-丝氨酸组成的组。在另一个优选的实施方案中，本专利技术提供了选自由以下组成的组的化合物：其中R选自由H，甲基，异丙基，叔丁基，-CH2OH，-CH2CH(Me)2，-CH(Me)CH2CH3和组成的组。在又一个优选的实施方案中，本专利技术提供了选自由以下组成的组的化合物：其中R为CH3或其中R和R一起形成环丙基基团。在又一个优选的实施方案中，本专利技术提供了选自由以下组成的组的化合物：在又一个优选的实施方案中，本专利技术提供了选自由以下组成的组的化合物：在又一个优选的实施方案中，本专利技术提供了选自由以下组成的组的化合物：在又一个优选的实施方案中，本专利技术提供了选自由以下组成的组的化合物：在又一个优选的实施方案中，本专利技术提供了选自由以下组成的组的化合物：其中AAE是选自天然氨基酸和非天然氨基酸二者的氨基酸酯。在又一个优选的实施方案中，本专利技术提供了选自由以下组成的组的化合物：其中R选自由H，甲基，异丙基，叔丁基，-CH2OH，-CH2CH(Me)2，-CH(Me)CH2CH3和组成的组。在又一个优选的实施方案中，本专利技术提供了选自由以下组成的组的化合物：其中R为CH3或乙基，或者R和R一起形成环丙基、环戊基或吡喃。本专利技术的优选化合物之一具有以下结构：在一个方面，本专利技术提供了预防、治疗或改善有需要的哺乳动物中的癌症或肿瘤转移的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的本专利技术化合物之一。另一方面，本专利技术提供了一种用于治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用以下组合：1)药学有效量的本专利技术化合物之一或其多晶型物，几何异构体，立体异构体，对映异构体，非对映异构体，溶剂化物，酯，互变异构体，代谢物或药学上可接受的盐；和2)药学有效量的至少一种另外的抗癌剂以提供本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其具有式(I)所表示的结构，或其多晶型物，几何异构体，立体异构体，对映异构体，非对映异构体，溶剂化物，酯，互变异构体，代谢物或药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.28 US 62/197,9731.一种化合物，其具有式(I)所表示的结构，或其多晶型物，几何异构体，立体异构体，对映异构体，非对映异构体，溶剂化物，酯，互变异构体，代谢物或药学上可接受的盐：其中，R1，R2，R3和R4各自独立地选自H，烷基，杂烷基，环烷基，芳基环烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环烷基，并且所述NR1R2和NR3R4中的每一个可以独立地结合以形成6至15-元杂环烷基；R5和R6独立地选自H，–P(O)(OH)2，-CHR7-O-P(O)(OH)2，–C(O)-R8和-CHR7-O-C(O)-R8，R7是H或任选取代的低级烷基；R8是低级烷基、-OR11、-芳基、杂芳基或杂环烷基，其中所述低级烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基任选地被-NR9R10和/或OR12取代；R9和R10独立地选自由H、–P(O)(OH)2和任选取代的低级烷基组成的组；R11独立地选自由低级烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基组成的组，其中所述低级烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基任选地被-NR9R10和/或-OH取代；并且R12是H或-P(O)(OH)2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中NR1R2和NR3R4选自3.根据权利要求1所述的化合物，其中R5为H。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R6为-P(O)(OH)2。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R5和R6独立地选自由H、-P(O)(OH)2和-CHR7-O-P(O)(OH)2组成的组。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R5和R6独立地选自由H、-C(O)-R8和-CHR7-O-C(O)-R8组成的组。7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：其中AAE是选自天然氨基酸和非天然氨基酸二者的氨基酸酯。8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：其中AAE选自由甘氨酸，L-丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：哈里普拉萨德·M·万卡亚拉帕蒂，刘晓慧，苏尼尔·夏尔马，斯里尼瓦·卡斯巴特拉，塞兰·文卡塔·雷迪，
申请(专利权)人：贝塔卡特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US