用于光免疫疗法的组合物、联用及相关方法技术
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于光免疫疗法的组合物、联用及相关方法相关申请的交叉引用本申请要求2015年8月18日提交的名称为“光免疫疗法的联合疗法及相关方法(CombinationTherapywithPhotoimmunotherapyandRelatedMethods)”的美国临时专利申请第62/206,776号、以及2015年10月30日提交的名称为“光免疫疗法用组合物及方法(CompositionsandMethodsforPhotoimmunotherapy)”的美国临时专利申请第62/249,085号的优先权，上述各文献的内容均通过引用全文纳入本文。通过引用纳入的序列表本申请以电子形式提交了序列表。该序列表以文件名751702000440seqlist.txt提供，创建于2016年8月18日，大小为9,934字节。该序列表的电子形式的信息全部通过引用纳入本文。
本专利技术涉及一种用于光免疫疗法的偶联物、组合物及方法，所述光免疫疗法例如是通过与和细胞上的蛋白质结合的靶向性分子偶联的酞菁染料、如IR700-抗体偶联物的活化而诱导的光免疫疗法。本专利技术涉及一种用于与光免疫疗法联用的联合疗法，所述光免疫疗法例如是通过与靶向肿瘤细胞的靶向性分子偶联的酞菁染料、如IR700-抗体偶联物的活化而诱导的光免疫疗法。在一些实施方式中，所述酞菁染料偶联物可以通过用近红外光辐照而活化。包括所述偶联物的剂量在内的所述偶联物、组合物、联用及方法的特征提供各种益处，例如更低的毒性和/或更好的功效。在一些实施方式中，本专利技术也涉及一种双标记酞菁染料偶联物，其中，所述靶向性分子与可以用于光免疫...
【技术保护点】
治疗对象中的疾病或病症的方法，其包括：a)给予患有疾病或病症的对象含有与靶向性分子连接的酞菁染料的偶联物，所述靶向性分子与存在于与疾病或病症有关的损害的微环境中的细胞表面上的蛋白质结合，其中，给予所述偶联物以实现如下所述的全身暴露量，该全身暴露量不超过用于治疗相同的疾病或病症的并非如此偶联的抗体或抗原结合片段的治疗有效全身暴露量的75％；以及b)在所述偶联物给药后，以500nm～900nm的波长、以至少1J cm
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.18 US 62/206,776;2015.10.30 US 62/249,0851.治疗对象中的疾病或病症的方法，其包括：a)给予患有疾病或病症的对象含有与靶向性分子连接的酞菁染料的偶联物，所述靶向性分子与存在于与疾病或病症有关的损害的微环境中的细胞表面上的蛋白质结合，其中，给予所述偶联物以实现如下所述的全身暴露量，该全身暴露量不超过用于治疗相同的疾病或病症的并非如此偶联的抗体或抗原结合片段的治疗有效全身暴露量的75％；以及b)在所述偶联物给药后，以500nm～900nm的波长、以至少1Jcm-2或1J/cm纤维长的剂量对所述损害进行辐照，从而治疗对象中的疾病。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述波长为600nm～850nm。3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述波长为660nm～740nm。4.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其特征在于，所述偶联物以如下所述的给药方案给药，该给药方案中：所述偶联物的给药仅以单次注射或输液进行一次；或者所述给药方案不包括所述偶联物的后续给药；或者所述给药方案不包括并非如此偶联的大分子的后续给药。5.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其特征在于，全身给予所述偶联物。6.如权利要求1～5中任一项所述的方法，其特征在于，静脉内给予所述偶联物。7.如权利要求1～6中任一项所述的方法，其特征在于，给予所述偶联物以实现如下所述的全身暴露量(AUC)，该全身暴露量不超过用于治疗相同的疾病或病症的并非如此偶联的抗体或抗原结合性抗体片段的治疗有效全身暴露量的60％、50％、40％或30％。8.如权利要求1～7中任一项所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症是肿瘤，从而所述抗体或抗原结合性抗体片段与存在于肿瘤微环境中的细胞表面上的分子结合，并对所述肿瘤进行辐照。9.如权利要求1～8中任一项所述的方法，其特征在于：通过所述偶联物给药后的0～无穷大的时间范围内的患者群体的血浆偶联物浓度－时间曲线下的平均面积测得的全身暴露量(AUC[0-inf])为约250μg/mL*h～100,000μg/mL*h、约500μg/mL*h～50,000μg/mL*h、约500μg/mL*h～18,000μg/mL*h、约500μg/mL*h～10,000μg/mL*h；或者通过所述偶联物给药后的0～无穷大的时间范围内的患者群体的血浆偶联物浓度－时间曲线下的平均面积测得的全身暴露量(AUC[0-inf])不大于100,000μg/mL*h、不大于75,000μg/mL*h、不大于50,000μg/mL*h、不大于40,000μg/mL*h、不大于30,000μg/mL*h、不大于20,000μg/mL*h、不大于10,000μg/mL*h、不大于5,000μg/mL*h、不大于2,500μg/mL*h。10.如权利要求1～9中任一项所述的方法，其特征在于：通过所述偶联物给药后的0～24小时的时间范围内的患者群体的血浆偶联物浓度－时间曲线下的平均面积测得的全身暴露量(AUC[0-24])为约100μg/mL*h～25,000μg/mL*h、约200μg/mL*h～10,000μg/mL*h、约500μg/mL*h～5,000μg/mL*h；或者通过所述偶联物给药后的0～24小时的时间范围内的患者群体的血浆偶联物浓度－时间曲线下的平均面积测得的全身暴露量(AUC[0-24])不大于25,000μg/mL*h、不大于15,000μg/mL*h、不大于10,000μg/mL*h、不大于5,000μg/mL*h、不大于2,500μg/mL*h、不大于1,000μg/mL*h或不大于500μg/mL*h。11.如权利要求1～10中任一项所述的方法，其特征在于，所述偶联物在至少约10mg/m2(对象的体表面积)、至少约50mg/m2或至少约75mg/m2且不大于5000mg/m2、不大于2000mg/m2、不大于1000mg/m2、不大于500mg/m2、不大于250mg/m2或不大于200mg/m2的剂量范围内给药。12.如权利要求1～11中任一项所述的方法，其特征在于，所述偶联物以约100mg/m2～1500mg/m2或150mg/m2～750mg/m2的剂量给药。13.如权利要求1～12中任一项所述的方法，其特征在于，所述偶联物以约160mg/m2、320mg/m2、640mg/m2或1280mg/m2的剂量给药。14.如权利要求1～13中任一项所述的方法，其特征在于，所述靶向性分子是抗体或抗原结合性抗体片段。15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述抗体是抗原结合性抗体片段，是Fab、单个VH结构域、单链可变区片段(scFv)、多价scFv、双特异性scFv或scFv-CH3二聚体。16.如权利要求1～15中任一项所述的方法，其特征在于，所述辐照在所述偶联物给药后约30分钟～96小时进行。17.如权利要求1～16中任一项所述的方法，其特征在于，以690±50nm的波长或约690±20nm的波长对所述损害进行辐照。18.如权利要求1～17中任一项所述的方法，其特征在于，以约2Jcm-2～约400Jcm-2或约2J/cm纤维长～约500J/cm纤维长的剂量对所述损害进行辐照。19.如权利要求1～18中任一项所述的方法，其特征在于：以至少约2Jcm-2、5Jcm-2、10Jcm-2、25Jcm-2、50Jcm-2、75Jcm-2、100Jcm-2、150Jcm-2、200Jcm-2、300Jcm-2、400Jcm-2或500Jcm-2的剂量对所述损害进行辐照；或者以至少约2J/cm纤维长、5J/cm纤维长、10J/cm纤维长、25J/cm纤维长、50J/cm纤维长、75J/cm纤维长、100J/cm纤维长、150J/cm纤维长、200J/cm纤维长、250J/cm纤维长、300J/cm纤维长、400J/cm纤维长或500J/cm纤维长的剂量对所述损害进行辐照。20.如权利要求1～19中任一项所述的方法，其特征在于，所述酞菁染料的最大吸收波长为约600nm～约850nm。21.如权利要求1～20中任一项所述的方法，其特征在于，所述酞菁染料与所述靶向性分子直接或间接连接。22.如权利要求1～21中任一项所述的方法，其特征在于，所述酞菁染料包含下式的化合物：其中：L是接头；Q是用于将染料与靶向性分子连接的反应性基团；R2、R3、R7和R8各自独立地选自任选取代的烷基和任选取代的芳基；R4、R5、R6、R9、R10和R11各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的烷基氨基甲酰基和螯合配体，其中，R4、R5、R6、R9、R10和R11中的至少一个包含水溶性基团；R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23各自独立地选自氢、卤素、任选取代的烷硫基、任选取代的烷基氨基和任选取代的烷氧基；并且X2和X3各自独立地是C1～C10亚烷基，任选地被杂原子隔开。23.如权利要求1～22中任一项所述的方法，其特征在于，所述酞菁染料包含下式的化合物：其中：X1和X4各自独立地是C1～C10亚烷基，任选地被杂原子隔开；R2、R3、R7和R8各自独立地选自任选取代的烷基和任选取代的芳基；R4、R5、R6、R9、R10和R11各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的烷基氨基甲酰基和螯合配体，其中，R4、R5、R6、R9、R10和R11中的至少一个包含水溶性基团；并且R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、卤素、任选取代的烷硫基、任选取代的烷基氨基和任选取代的烷氧基。24.如权利要求1～23中任一项所述的方法，其特征在于，所述酞菁染料包含IRDye700DX(IR700)。25.如权利要求1～24中任一项所述的方法，其特征在于，所述细胞表面蛋白选自ACTHR、内皮细胞Anxa-1、氨肽酶N、抗-IL-6R、α-4-整联蛋白、α-5-β-3-整联蛋白、α-5-β-5-整联蛋白、甲胎蛋白(AFP)、ANPA、ANPB、APA、APN、APP、1AR、2AR、AT1、B1、B2、BAGE1、BAGE2、B-细胞受体BB1、BB2、BB4、降钙素受体、癌抗原125(CA125)、CCK1、CCK2、CD5、CD10、CD11a、CD13、CD14、CD19、CD20、CD22、CD25、CD30、CD33、CD38、CD45、CD52、CD56、CD68、CD90、CD133、CD7、CD15、CD34、CD44、CD206、CD271、CEA(癌胚抗原)、CGRP、趋化因子受体、细胞表面膜联蛋白-1、细胞表面网蛋白-1、Cripto-1、CRLR、CXCR2、CXCR4、DCC、DLL3、E2糖蛋白、EGFR、EGFRvIII、EMR1、内皮唾液酸蛋白、EP2、EP4、EpCAM、EphA2、ET受体、纤连蛋白、纤连蛋白ED-B、FGFR、卷曲受体(frizzledreceptors)、GAGE1、GAGE2、GAGE3、GAGE4、GAGE5、GAGE6、GLP-1受体、A族(视紫红质样)的G-蛋白偶联受体、B组(分泌素受体样)的G-蛋白偶联受体、C族(代谢型谷氨酸盐受体样)的G-蛋白偶联受体、GD2、GP100、GP120、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、血凝素、硫酸肝素、HER1、HER2、HER3、HER4、HMFG、HPV16/18和E6/E7抗原、hTERT、IL-2R、IL11-R、IL-13R、ITGAM、激肽释放酶-9、LewisY、LH受体、LHRH-R、LPA1、MAC-1、MAGE1、MAGE2、MAGE3、MAGE4、MART1、MC1R、间皮素、MUC1、MUC16、Neu(细胞表面核仁素)、脑啡肽酶、神经菌毛素-1、神经菌毛素-2、NG2、NK1、NK2、NK3、NMB-R、Notch-1、NY-ESO-1、OT-R、突变型p53、p97黑色素瘤抗原、NTR2、NTR3、p32(p32/gC1q-R/HABP1)、p75、PAC1、PAR1、补缀(Patched)(PTCH)、PDGFR、PDFG受体、PDT、蛋白酶剪切胶原IV、蛋白水解酶3、抑制素、蛋白酪氨酸激酶7、PSA、PSMA、嘌呤能P2X家族(如P2X1-5)、突变型Ras、RAMP1、RAMP2、RAMP3补缀、RET受体、丛蛋白、平滑(smoothened)、sst1、sst2A、sst2B、sst3、sst4、sst5、P物质、TEMs、T细胞CD3受体、TAG72、TGFBR1、TGFBR2、Tie-1、Tie-2、Trk-A、Trk-B、Trk-C、TR1、TRPA、TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPP(如TRPV1-6、TRPA1、TRPC1-7、TRPM1-8、TRPP1-5、TRPML1-3)、TSH受体、VEGF受体(VEGFR1或Flt-1、VEGFR2或FLK-1/KDR、及VEGF-3或FLT-4)、电压门控离子通道、VPAC1、VPAC2、维尔姆斯瘤1、Y1、Y2、Y4和Y5。26.如权利要求1～25中任一项所述的方法，其特征在于，所述细胞表面蛋白选自HER1/EGFR、HER2/ERBB2、CD20、CD25(IL-2Rα受体)、CD33、CD52、CD133、CD206、CEA、CEACAM1、CEACAM3、CEACAM5、CEACAM6、癌抗原125(CA125)、甲胎蛋白(AFP)、LewisY、TAG72、Caprin-1、间皮素、PDGF受体、PD-1、PD-L1、CTLA-4、IL-2受体、血管内皮生长因子(VEGF)、CD30、EpCAM、EphA2、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、gpA33、粘蛋白、CAIX、PSMA、叶酸盐结合蛋白、神经节苷脂(如GD2、GD3、GM1和GM2)、VEGF受体(VEGFR)、整联蛋白αVβ3、整联蛋白α5β1、ERBB3、MET、IGF1R、EPHA3、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP、生腱蛋白、AFP、BCR复合物、CD3、CD18、CD44、CTLA-4、gp72、HLA-DR10β、HLA-DR抗原、IgE、MUC-1、nuC242、PEM抗原、金属蛋白酶、蝶素(Ephrin)受体、蝶素配体、HGF受体、CXCR4、CXCR4、铃蟾肽受体和SK-1抗原。27.如权利要求1～26中任一项所述的方法，其特征在于，所述细胞表面蛋白选自CD25、PD-1(CD279)、PD-L1(CD274、B7-H1)、PD-L2(CD273、B7-DC)、CTLA-4、LAG3(CD223)、TIM3(HAVCR2)、4-1BB(CD137、TNFRSF9)、CXCR2、CXCR4(CD184)、CD27、CEACAM1、半乳糖凝集素9、BTLA、CD160、VISTA(PD1同源物)、B7-H4(VCTN1)、CD80(B7-1)、CD86(B7-2)、CD28、HHLA2(B7-H7)、CD28H、CD155、CD226、TIGIT、CD96、半乳糖凝集素3、CD40、CD40L、CD70、LIGHT(TNFSF14)、HVEM(TNFRSF14)、B7-H3(CD276)、Ox40L(TNFSF4)、CD137L(TNFSF9、GITRL)、B7RP1、ICOS(CD278)、ICOSL、KIR、GAL9、NKG2A(CD94)、GARP、TL1A、TNFRSF25、TMIGD2、BTNL2、嗜乳脂蛋白家族、CD48、CD244、唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素(Siglec)家族、CD30、CSF1R、MICA(MHCI类多肽相关序列A)、MICB(MHCI类多肽相关序列B)、NKG2D、KIR家族(杀伤细胞免疫球蛋白样受体)、LILR家族(白细胞免疫球蛋白样受体、CD85、ILTs、LIRs)、SIRPA(信号调节蛋白α)、CD47(IAP)、神经菌毛素1(NRP-1)、VEGFR和VEGF。28.如权利要求1～27中任一项所述的方法，其特征在于，所述抗体或抗原结合性抗体片段选自西妥昔单抗、帕尼单抗、扎卢木单抗、尼妥珠单抗、托西莫单抗利妥昔单抗(Rituxan、Mabthera)、替伊莫单抗(Zevalin)、达珠单抗(Zenapax)、吉姆单抗(Mylotarg)、阿仑单抗、CEA-扫描Fab片段、OC125单克隆抗体、ab75705、B72.3、贝伐单抗巴利昔单抗、纳武单抗、派姆单抗、皮地利珠单抗(Pidilizumab)、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、伊匹单抗、替西木单抗(tremelimumab)、IMP321、BMS-986016、LAG525、乌瑞鲁单抗(urelumab)、PF-05082566、TRX518、MK-4166、达西珠单抗(dacetuzumab)、鲁卡木单抗(lucatumumab)、SEA-CD40、CP-870、CP-893、MED16469、MEDI6383、MEDI4736、MOXR0916、AMP-224、PDR001、MSB0010718C、rHIgM12B7、乌洛鲁单抗(Ulocuplumab)、BKT140、伐利鲁单抗(Varlilumab)(CDX-1127)、ARGX-110、MGA271、利瑞鲁单抗(lirilumab)(BMS-986015、IPH2101)、IPH2201、AGX-115、依玛妥珠单抗(Emactuzumab)、CC-90002和MNRP1685A、或其抗原结合性抗体片段。29.如权利要求1～28中任一项所述的方法，其特征在于，所述偶联物选自西妥昔单抗-IR700、帕尼单抗-IR700、扎卢木单抗-IR700、尼妥珠单抗-IR700、托西莫单抗-IR700、利妥昔单抗-IR700、替伊莫单抗-IR700、达珠单抗-IR700、吉姆单抗-IR700、阿仑单抗-IR700、CEA-扫描Fab片段-IR700、OC125-IR700、ab75705-IR700、B72.3-IR700、贝伐单抗-IR700、巴利昔单抗-IR700、纳武单抗-IR700、派姆单抗-IR700、皮地利珠单抗-IR700、MK-3475-IR700、BMS-936559-IR700、MPDL3280A-IR700、伊匹单抗-IR700、替西木单抗-IR700、IMP321-IR700、BMS-986016-IR700、LAG525-IR700、乌瑞鲁单抗-IR700、PF-05082566-IR700、TRX518-IR700、MK-4166-IR700、达西珠单抗-IR700、鲁卡木单抗-IR700、SEA-CD40-IR700、CP-870-IR700、CP-893-IR700、MED16469-IR700、MEDI6383-IR700、MEDI4736-IR700、MOXR0916-IR700、AMP-224-IR700、PDR001-IR700、MSB0010718C-IR700、rHIgM12B7-IR700、乌洛鲁单抗-IR700、BKT140-IR700、伐利鲁单抗-IR700、ARGX-110-IR700、MGA271-IR700、利瑞鲁单抗-IR700、IPH2201-IR700、AGX-115-IR700、依玛妥珠单抗-IR700、CC-90002-IR700和MNRP1685A-IR700。30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述靶向性分子是抗体西妥昔单抗或其抗原结合性抗体片段，或者所述偶联物是西妥昔单抗-IR700。31.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述偶联物给药后的0～无穷大的时间范围内的患者群体的血浆偶联物浓度－时间曲线下的平均面积(AUC[0-inf])为约500μg/mL*h～18,000μg/mL*h、约500μg/mL*h～10,000μg/mL*h、约500μg/mL*h～5,000μg/mL*h或约500μg/mL*h～2,500μg/mL*h。32.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述偶联物给药后的0～24小时的时间范围内的患者群体的血浆偶联物浓度－时间曲线下的平均面积(AUC[0-24])为约500μg/mL*h～8,000μg/mL*h、约500μg/mL*h～5,000μg/mL*h、约500μg/mL*h～2,000μg/mL*h或约1,000μg/mL*h～4,000μg/mL*h。33.如权利要求30～32中任一项所述的方法，其特征在于：所述偶联物在约75mg/m2(对象的体表面积)～1500mg/m2、约75mg/m2～1000mg/m2、约75mg/m2～500mg/m2或约75mg/m2～225mg/m2的剂量范围内给药；或者所述剂量为至少约160mg/m2、320mg/m2、640mg/m2或1280mg/m2。34.治疗对象中的疾病损害的方法，其包括：a)对患有与疾病或病症有关的损害的对象静脉内给予西妥昔单抗-IR700偶联物，其中所述偶联物以约640mg/m2的量给药；以及b)在所述偶联物给药后，以690±20nm的波长、以至少约50Jcm-2或100J/cm纤维长的剂量对所述损害进行辐照，从而治疗对象中的疾病或病症。35.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述偶联物以如下所述的给药方案给药，该给药方案中：所述偶联物的给药仅以单次注射或输液进行一次；或者所述给药方案不包括所述偶联物的后续给药；或者所述给药方案不包括并非如此偶联的大分子的后续给药。36.如权利要求1～35中任一项所述的方法，其特征在于，所述辐照在所述偶联物给药后24小时±3小时进行。37.如权利要求34～36中任一项所述的方法，其特征在于，所述损害是肿瘤，且所述疾病或病症是肿瘤或癌症。38.如权利要求1～37中任一项所述的方法，其特征在于，所述损害是肿瘤，该肿瘤是浅表肿瘤。39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述肿瘤的厚度小于10mm。40.如权利要求38或39所述的方法，其特征在于，使用表面照射用的微透镜尖端纤维进行辐照。41.如权利要求1～40中任一项所述的方法，其特征在于，所述光辐照剂量为约5J/cm2～约200J/cm2。42.通过光免疫疗法治疗浅表肿瘤的方法，其包括使用表面照射用的微透镜尖端纤维以约5J/cm2～约200J/cm2的光剂量对对象中的浅表肿瘤进行照射，其中所述肿瘤与光毒剂连接，该光毒剂包含与肿瘤的细胞表面分子结合的靶向性分子。43.如权利要求41或42所述的方法，其特征在于，所述光辐照剂量为约50J/cm2。44.如权利要求1～40中任一项所述的方法，其特征在于，所述损害是肿瘤，该肿瘤是间质肿瘤。45.如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述肿瘤的深度大于10mm，或者是皮下肿瘤。46.如权利要求44或45所述的方法，其特征在于，使用圆柱形漫射纤维进行辐照，所述圆柱形漫射纤维具有0.5cm～10cm的漫射长度和1.8±0.2cm的间距。47.如权利要求1～37和44～46中任一项所述的方法，其特征在于，所述光辐照剂量为约20J/cm纤维长～约500J/cm纤维长。48.用于通过光免疫疗法治疗间质肿瘤的方法，其包括使用包括漫射长度0.5cm～10cm、间距1.8±0.2cm的圆柱形漫射纤维以约100J/cm纤维长的光剂量或以约400mW/cm的辐射能流率(fluencerate)对对象中的间质肿瘤进行照射，其中所述肿瘤与光毒剂连接，该光毒剂包含与肿瘤的细胞表面分子结合的靶向性分子。49.如权利要求47或48所述的方法，其特征在于，所述光辐照剂量为约50J/cm纤维长～约300J/cm纤维长。50.如权利要求47～49中任一项所述的方法，其特征在于，所述光辐照剂量为约100J/cm纤维长。51.如权利要求48～50中任一项所述的方法，其特征在于，所述肿瘤的深度大于10mm，或者是皮下肿瘤。52.如权利要求47～51中任一项所述的方法，其特征在于，将所述圆柱形漫射纤维置于位于距肿瘤1.8±0.2cm远的位置的导管内。53.如权利要求52所述的方法，其特征在于，所述导管是光学透明的。54.如权利要求42、43和48～53中任一项所述的方法，其特征在于，在肿瘤照射前多于6小时，给予对象包含靶向性分子的光毒剂，其中所述光毒剂与所述肿瘤相关。55.如权利要求54所述的方法，其特征在于，在肿瘤照射前多于约12小时、24小时、26小时、48小时、72小时或96小时，已提前给予对象所述光毒剂。56.如权利要求42、43和48～55中任一项所述的方法，其特征在于，所述光毒剂是酞菁染料－靶向性分子偶联物。57.如权利要求56所述的方法，其特征在于，所述酞菁染料是IR700。58.如权利要求1～41、44～47、49、50和52～54中任一项所述的方法，其特征在于，重复所述给药方案，从而重复进行步骤(a)和(b)。59.如权利要求58所述的方法，其特征在于，如果在前一次使用偶联物的治疗后仍留有残余损害，则重复所述给药方案。60.如权利要求58或59所述的方法，其特征在于，包括评价对象中的残余损害的存在，且如果仍留有残余损害，则重复所述给药方案。61.如权利要求58～60中任一项所述的方法，其特征在于，如果在前一次偶联物给药开始后超过或约1周、2周、3周、4周、2个月、6个月或1年的时间仍留有残余损害，则重复所述给药方案。62.如权利要求58～61中任一项所述的方法，其特征在于，如果在前一次偶联物给药开始后约4周的时间仍留有残余损害，则重复所述给药方案。63.如权利要求1～62中任一项所述的方法，其特征在于，所述偶联物相对于每一个大分子含有1～100个、1～10个或2～5个酞菁染料分子。64.如权利要求1～63中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法不包括给予其它的治疗剂或抗癌治疗。65.如权利要求1～63中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括给予其它的治疗剂或抗癌治疗。66.如权利要求65所述的方法，其特征在于，所述抗癌治疗包括放射疗法。67.如权利要求66所述的方法，其特征在于，所述其它治疗剂是抗癌剂或免疫调节剂。68.如权利要求67所述的方法，其特征在于，所述其它治疗剂是免疫调节剂，该免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。69.如权利要求68所述的方法，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂与选自CD25、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、4-1BB、GITR、CD40、CD40L、OX40、OX40L、CXCR2、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、CD28和VISTA的分子特异性结合。70.如权利要求68或69所述的方法，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂是抗体或抗原结合片段、小分子或多肽。71.如权利要求68～70中任一项所述的方法，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂选自纳武单抗、派姆单抗、皮地利珠单抗(Pidilizumab)、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、伊匹单抗、替西木单抗(tremelimumab)、IMP31、BMS-986016、乌瑞鲁单抗(urelumab)、TRX518、达西珠单抗(dacetuzumab)、鲁卡木单抗(lucatumumab)、SEQ-CD40、CP-870、CP-893、MED16469、MEDI4736、MOXR0916、AMP-224和MSB001078C、或其抗原结合片段。72.如权利要求68～71中任一项所述的方法，其特征在于，在对所述损害或肿瘤进行辐照前给予所述其它治疗剂。73.如权利要求72所述的方法，其特征在于，在对所述肿瘤进行辐照前多于约30分钟、1小时、2小时、6小时、12小时、24小时、48小时、96小时、1周、2周、3周或1个月，给予所述其它治疗剂。74.如权利要求67～73中任一项所述的方法，其特征在于，包括在辐照后进行每周3次、每周2次、每周1次、2周1次、3周1次或1个月1次的所述其它治疗剂的连续给药。75.治疗对象中的肿瘤的方法，其包括：a)给予对象免疫调节剂；b)给予对象治疗有效量的偶联物，该偶联物包含与能够与存在于肿瘤微环境中的细胞表面上的分子结合的靶向性分子连接的酞菁染料；以及c)在免疫调节剂给药后多于12小时，以使得所述偶联物呈现细胞毒性的波长对所述肿瘤进行辐照，从而治疗所述肿瘤。76.如权利要求75所述的方法，其特征在于，在对所述肿瘤进行辐照前多于约24小时、48小时、96小时、1周、2周、3周或1个月，给予所述免疫调节剂。77.如权利要求75或76所述的方法，其特征在于，所述偶联物与存在于肿瘤微环境中的细胞表面上的蛋白质结合。78.如权利要求75～77中任一项所述的方法，其特征在于，步骤c)的肿瘤的辐照i)在所述免疫调节剂给药后且所述偶联物给药后进行，或者ii)仅在所述偶联物给药后进行。79.如权利要求68～78中任一项所述的方法，其特征在于，在所述免疫调节剂的给药之前、同时或之后给予所述偶联物。80.如权利要求68～79中任一项所述的方法，其特征在于，在所述免疫调节剂的给药之后、且在对所述肿瘤进行辐照之前给予所述偶联物。81.如权利要求68～80中任一项所述的方法，其特征在于，在对所述肿瘤进行辐照前约12小时～48小时给予所述偶联物，并且在对所述肿瘤进行辐照前约12小时～约1个月给予所述免疫调节剂。82.如权利要求75～81中任一项所述的方法，其特征在于，所述免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。83.如权利要求82所述的方法，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂与选自CD25、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、4-1BB、GITR、CD40、CD40L、OX40、OX40L、CXCR2、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、CD28和VISTA的分子特异性结合。84.如权利要求82或83所述的方法，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂是抗体或抗原结合片段、小分子或多肽。85.如权利要求82～84中任一项所述的方法，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂选自纳武单抗、派姆单抗、皮地利珠单抗(Pidilizumab)、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、伊匹单抗、替西木单抗(tremelimumab)、IMP31、BMS-986016、乌瑞鲁单抗(urelumab)、TRX518、达西珠单抗(dacetuzumab)、鲁卡木单抗(lucatumumab)、SEQ-CD40、CP-870、CP-893、MED16469、MEDI4736、MOXR0916、AMP-224和MSB001078C、或上述任一者的抗原结合片段。86.如权利要求75～81中任一项所述的方法，其特征在于，所述免疫调节剂是上调肿瘤相关抗原(TAA)的表达的去甲基化剂，或者是细胞因子。87.如权利要求75～86中任一项所述的方法，其特征在于，包括在辐照后进行每周3次、每周2次、每周1次、2周1次、3周1次或1个月1次的所述免疫调节剂的连续给药。88.治疗对象中的肿瘤的方法，其包括：a)给予对象增强存在于肿瘤微环境中的细胞表面上的分子的表达的免疫调节剂；b)给予对象治疗有效量的偶联物，该偶联物包含与能够与所述细胞表面分子结合的靶向性分子连接的酞菁染料；以及c)在所述偶联物给药后多于5分钟，以使得所述偶联物呈现细胞毒性的波长对所述肿瘤进行辐照，从而治疗所述肿瘤。89.如权利要求88所述的方法，其特征在于，所述免疫调节剂是细胞因子，或者是诱导肿瘤微环境中的细胞因子增强表达的试剂。90.如权利要求88或89所述的方法，其特征在于，所述细胞因子是γ干扰素。91.如权利要求88～90中任一项所述的方法，其特征在于，所述细胞表面上的分子选自CD25、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、4-1BB、GITR、CD40、CD40L、OX40、OX40L、CXCR2、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、CD28和VISTA。92.如权利要求88～91中任一项所述的方法，其特征在于，所述细胞表面上的分子是PD-L1。93.如权利要求88～92中任一项所述的方法，其特征在于，所述靶向性分子是免疫检查点抑制剂。94.如权利要求88～93中任一项所述的方法，其特征在于，所述靶向性分子是抗体或抗体片段、小分子或多肽。95.如权利要求88～94中任一项所述的方法，其特征在于，所述靶向性分子选自纳武单抗、派姆单抗、皮地利珠单抗(Pidilizumab)、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、伊匹单抗、替西木单抗(tremelimumab)、IMP31、BMS-986016、乌瑞鲁单抗(urelumab)、TRX518、达西珠单抗(dacetuzumab)、鲁卡木单抗(lucatumumab)、SEQ-CD40、CP-870、CP-893、MED16469、MED14736、MOXR0916、AMP-224和MSB001078C、或上述任一者的抗原结合片段。96.治疗对象中的肿瘤的方法，其包括：a)给予对象包含与能够与肿瘤微环境中的细胞上的细胞表面分子结合的靶向性分子连接的酞菁染料的偶联物；b)在所述偶联物给药后多于5分钟，以使得所述偶联物呈现细胞毒性的波长对所述肿瘤进行辐照，其中，通过所述偶联物和随后的光辐照进行的肿瘤治疗使肿瘤中的免疫抑制细胞的存在增加，或者使肿瘤中的免疫抑制标记物的表达增加；以及c)给予对象治疗有效量的免疫调节剂，该免疫调节剂能够降低肿瘤中的免疫抑制细胞的量或活性，或者能够阻断免疫抑制标记物的活性。97.如权利要求96所述的方法，其特征在于，所述酞菁染料是第一染料，并且所述免疫调节剂包括包含与一种免疫调节剂偶联的第二酞菁染料的偶联物，所述一种免疫调节剂能够与免疫抑制细胞结合。98.如权利要求97所述的方法，其特征在于，所述第一和第二酞菁染料是相同或不同的。99.如权利要求96～98中任一项所述的方法，其特征在于，所述免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。100.如权利要求96～99中任一项所述的方法，其特征在于，所述免疫调节剂与选自CD25、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、4-1BB、GITR、CD40、CD40L、OX40、OX40L、CXCR2、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、CD28和VISTA的分子特异性结合。101.如权利要求96～100中任一项所述的方法，其特征在于，所述免疫调节剂是抗体或抗体片段、小分子或多肽。102.如权利要求96～101中任一项所述的方法，其特征在于，所述免疫调节剂不是抗-CTLA4抗体。103.如权利要求96～102中任一项所述的方法，其特征在于，所述免疫调节剂选自纳武单抗、派姆单抗、皮地利珠单抗(Pidilizumab)、MK-3475、BMS-936559、MPDL3280A、伊匹单抗、替西木单抗(tremelimumab)、IMP31、BMS-986016、乌瑞鲁单抗(urelumab)、TRX518、达西珠单抗(dacetuzumab)、鲁卡木单抗(lucatumumab)、SEQ-CD40、CP-870、CP-893、MED16469...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·比尔，L·R·梅金斯，R·海姆，M·加西亚古斯曼，E·S·金，D·亚达夫，J·方，
申请(专利权)人：阿斯皮利安治疗学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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