一种地塞米松中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种地塞米松中间体的制备工艺，由地塞米松生产杂质为底物，经水解反应、消除反应制得。本发明专利技术的起始原料是生产地塞米松中间体时产生的杂质，无需购买，变废为宝，且反应路线短，易操作，同时避免了资源浪费、利于环保，提高了地塞米松生产的平衡收率、降低成本。

A preparation method for the intermediate of dexamethasone

The invention discloses a preparation process of dexamethasone intermediate, which is made from impurities produced by dexamethasone as substrate and hydrolyzed and eliminated. The initial raw material of the invention is the impurity produced in the production of the intermediate of dexamethasone. It is not necessary to purchase and change waste into treasure, and the reaction route is short and easy to operate. At the same time, the waste of resources is avoided, the environmental protection is beneficial, the balance yield of the production of dexamethasone is improved and the cost is reduced.

【技术实现步骤摘要】
一种地塞米松中间体的制备方法
本专利技术涉及一种甾体化合物的制备方法，具体涉及以地塞米松生产杂质为底物制备地塞米松中间体的方法。
技术介绍
地塞米松，又叫德沙美松、氟甲强的松龙，与其他糖皮质激素一样，具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用，故广泛应用于各科治疗多种疾病，如自身免疫性疾病，过敏，炎症，哮喘及皮肤科、眼科疾病。至今我国已成为地塞米松最大的市场。目前国内外工业化合成地塞米松时，大部分都是通过如下反应路线，合成其关键17位侧链的：或者如下反应路线：该两种合成路线，氰化反应收率都只有82％，主要原因是氰化反应过程，不可避免的产生杂质化合物Ⅲ，占12％以上，导致整体收率低，成本升高。因此对杂质化合物Ⅲ的回收利用成了关键。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种以地塞米松生产杂质为底物制备地塞米松中间体的方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案实现：一种地塞米松中间体的制备方法，它是以地塞米松生产杂质化合物Ⅲ为底物，经水解反应、消除反应制得地塞米松重要中间体，即化合物Ⅰ，反应方程式如下：式中，当R9不代表任何原子或基团时，R11为-H；当R9为α-OH时，R11为-H2；当R9为-H时，R11为α或β-OH。所述水解反应为：化合物Ⅲ在有机溶剂中，加入酸或碱反应制得化合物Ⅱ。进一步的，所述水解反应为：化合物Ⅲ在水溶性有机溶剂中，加入无机强酸，化合物Ⅲ和无机强酸的摩尔比为1:1～3，升温至40～80℃保温反应2～6h，TLC监控反应完全，降温至40～45℃，减压浓缩至无溶剂，抽滤，滤饼用水搅散，调节体系PH＝7，抽滤，烘干固体，得化合物Ⅱ；其中：所述水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮中的一种或多种，优选为丙酮；所述无机强酸为硫酸、盐酸、硝酸中的一种，优选为硫酸，其浓度为30～60％。进一步的，所述水解反应为：化合物Ⅲ在水溶性有机溶剂中，加入无机强碱，化合物Ⅲ和无机强碱的摩尔比为1:2～5，升温至0～60℃保温反应1～3h，TLC监控反应完全，降温至10～15℃，调节体系PH＝4～5，减压浓缩至无溶剂，抽滤，滤饼用水搅散，升温至45℃水煮除盐1h，抽滤，滤饼用水淋洗至中性，烘干固体，得化合物Ⅱ；其中：所述水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮中的一种或多种，优选为乙醇；所述无机强碱为氢氧化钾或氢氧化钠，优选为氢氧化钾。所述消除反应为：在惰性气体保护下，化合物Ⅱ与芳香烃溶剂混合均匀，加入有机碱、催化剂、消除剂，化合物Ⅱ、有机碱、催化剂和消除剂的摩尔比为1:5～10:0.05～0.2:1～1.4，升温至80℃保温反应1h后，再升温至100℃保温反应7h，TLC监控反应完全，降温至20～25℃，调节体系PH＝7，终止反应，分出有机相，干燥，减压浓缩至小体积，抽滤，烘干固体，即得目标产物。进一步的，所述芳香烃溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种，优选为甲苯。进一步的，所述有机碱为吡啶或咪唑。进一步的，所述催化剂为乙酸铜或甲酸铜。进一步的，所述消除剂为四乙酸铅。与现在技术相比，本专利技术具有如下有益效果：1、本专利技术的起始原料，即化合物Ⅲ是生产地塞米松中间体时产生的杂质，无需购买，变废为宝。2、本专利技术由化合物Ⅲ为底物，经水解反应、消除反应制得地塞米松中间体，即化合物Ⅰ，反应路线短，易操作。3、本专利技术避免了资源浪费、利于环保，提高了地塞米松生产的平衡收率、降低成本。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术一种地塞米松中间体的制备方法作进一步的详细说明。实施例一：制备16α-甲基-4,9(11)-二烯-3,17-二酮水解反应室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的1000ml三口圆底烧瓶中加入400ml乙醇，搅拌下加入25g氢氧化钾，搅拌溶清，加入50g16α-甲基-5-氰基-9(11)-烯-3,17-二酮，体系立即溶清呈棕红色，升至40℃保温反应1.5h，TLC中控反应完全(展开剂：丙酮/石油醚＝1:2)，降至10～15℃，开始滴加15％盐酸至体系PH＝4～5，此时反应体系有少量固体析出，45～50℃减压浓缩至无溶剂，加500ml水搅散，升至45℃水煮除盐1h，抽滤，滤饼用水淋洗至中性，固体50℃烘干，得48.5g水解产物，收率：97％，纯度：98.4％。纯度的检测参数是：HPLC流动相：乙腈/水＝55:45，检测波长为200nm。消除反应室温、氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶中加入200ml甲苯、40g16α-甲基-5-羧基-9(11)-烯-3,17-二酮(即上述水解产物)，搅拌均匀，加入20g吡啶，1.2g乙酸铜、55g四乙酸铅，氮气置换2～3次，升至80℃保温反应1h后再升至100℃保温反应5h，TLC中控反应完全(展开剂：丙酮/石油醚＝1:2)，降至20～25℃，滴加10％盐酸调节体系PH＝7，终止反应，体系转移至分液漏斗，加入200ml乙酸乙酯和280ml水充分混合均匀，分出有机相，水相用80ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并用200ml饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，50～55℃减压浓至小体积，加异丙醚带两次，并用异丙醚搅散抽滤，固体45℃烘干，得33.5g目标产物。收率：83.75％，纯度：98.1％。纯度的检测参数是：HPLC流动相：甲醇/水＝65:35，检测波长为254nm。实施例二：制备16α-甲基-4,9(11)-二烯-3,17-二酮水解反应室温下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的1000ml三口圆底烧瓶中加入400ml甲醇，搅拌下加入25g氢氧化钠，搅拌溶清，加入50g16α-甲基-5-氰基-9(11)-烯-3,17-二酮，体系立即溶清呈棕红色，升至60℃保温反应1h，TLC中控反应完全(展开剂：丙酮/石油醚＝1:2)，降至10～15℃，开始滴加15％盐酸至体系PH＝4～5，此时反应体系有少量固体析出，45～50℃减压浓缩至无溶剂，加500ml水搅散，升至45℃水煮除盐1h，抽滤，滤饼用水淋洗至中性，固体50℃烘干，得48.5g水解产物，收率：97％，纯度：98.4％。纯度的检测参数是：HPLC流动相：乙腈/水＝55:45，检测波长为200nm。消除反应室温、氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、机械搅拌的500ml三口圆底烧瓶中加入200ml苯、40g16α-甲基-5-羧基-9(11)-烯-3,17-二酮(即上述水解产物)，搅拌均匀，加入20g咪唑，1.2g甲酸铜、55g四乙酸铅，氮气置换2～3次，升至60℃保温反应2h后再升至100℃保温反应8h，TLC中控反应完全(展开剂：丙酮/石油醚＝1:2)，降至20～25℃，滴加10％盐酸调节体系PH＝7，终止反应，体系转移至分液漏斗，加入200ml乙酸乙酯和280ml水充分混合均匀，分出有机相，水相用80ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并用200ml饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，50～55℃减压浓至小体积，加异丙醚带两次，并用异丙醚搅散抽滤，固体45℃烘干，得33.5g目标产物。收率：83.75％，纯度：98.1％。纯度的检测参数是：HPLC流动相：甲醇/水＝65:35，检测波长为254nm。实施例三：制备16α-甲基-4,9(11)-二烯-3,17本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种地塞米松中间体的制备方法，所述地塞米松中间体的结构式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种地塞米松中间体的制备方法，所述地塞米松中间体的结构式如下所示：式中，当R9不代表任何原子或基团时，R11为-H；当R9为α-OH时，R11为-H2；当R9为-H时，R11为α或β-OH；其特征在于，以地塞米松生产杂质，即化合物Ⅲ为底物，经水解反应、消除反应制得地塞米松中间体，即化合物Ⅰ，反应方程式如下：式中，当R9不代表任何原子或基团时，R11为-H；当R9为α-OH时，R11为-H2；当R9为-H时，R11为α或β-OH。2.根据权利要求1所述的地塞米松中间体的制备方法，其特征在于，化合物Ⅲ在有机溶剂中，加入酸或碱反应制得化合物Ⅱ。3.根据权利要求2所述的地塞米松中间体的制备方法，其特征在于，化合物Ⅲ在水溶性有机溶剂中，加入无机强酸，化合物Ⅲ和无机强酸的摩尔比为1:1～3，升温至60～80℃保温反应2～6h，TLC监控反应完全，降温至40～45℃，减压浓缩至无溶剂，抽滤，滤饼用水搅散，调节体系PH＝7，抽滤，烘干固体，得化合物Ⅱ。4.根据权利要求3所述的地塞米松中间体的制备方法，其特征在于，所述水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮中的一种或多种，所述无机强酸为硫酸、盐酸、硝酸中的一种。5.根据权利要求2所述的地塞米松中间体的制备方法，其特征在于，化合物Ⅲ在水溶性有机溶剂中，加入无机...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨坤，于传云，李晓波，
申请(专利权)人：江西赣亮医药原料有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36