(3β,15α)-二羟基-14β-苯氨基或苄氨基雄甾-17-酮的制备方法技术

本发明专利技术属于化学合成领域，涉及一种(3β,15α)‑二羟基‑14β‑苯氨基或苄氨基雄甾‑17‑酮的制备方法，具体是利用天然甾体表雄酮为原料与溴化酮反应，再经脱溴化氢成烯、分离得到的(3β)‑羟基‑雄甾‑14(15)‑二烯‑17‑酮与MMPP反应，得中间体(3β)‑羟基‑14,15‑环氧雄甾‑17‑酮；在乙酸介质作用下，使用苯胺或苄胺对中间体(3β)‑羟基‑14,15‑环氧雄甾‑17‑酮的环氧单元开环，获得的目标化合物。本发明专利技术制得的产物在甾体刚性骨架上具有羰基结构单元，14β‑NHPh或14β‑NHCH2Ph,和15α‑OH等结构单元对生物活性有着重要的作用。

【技术实现步骤摘要】
(3β,15α)-二羟基-14β-苯氨基或苄氨基雄甾-17-酮的制备方法
本专利技术属于化学合成领域，涉及到一种14β-氨基甾醇化合物的制备方法，具体是利用天然甾体表雄酮为原料，提供了一种含有14β-NHPh或14β-NHCH2Ph,和15α-OH等结构单元的新型甾体化合物(3β,15α)-二羟基-14β-苯氨基或苄氨基雄甾-17-酮的合成方法。
技术介绍
许多天然甾醇类化合物具有重要的生物活性，如胆固醇可参与甾体激素如性激素、肾上腺皮质激素的合成，豆甾醇可用于预防高血压、心脏病、冠心病等。从植物毛竹的茎、叶中提取出来的15-羟基甾体化合物及其衍生物含有醉茄内酯具有很强的抗癌活性[Xia,G.Y.；Li,Y.；Chen,L.X.；Qiu,F.Steroids.2016,115,136.]。天然甾体经过化学修饰获得的甾醇类化合物类似物往往具有特殊的生物活性。如2015年，中山大学颜光美教授等人使用地奥苷经多步反应，最终合成了一种多羟基甾体化合物，通过生物活性测试，表明所合成的多羟基甾体化合物具有很强抗恶性脑部肿瘤细胞的活性[Leng,T.D.；Zhang,J.X.；Yan,G.M.Steroids.2015,75,224.]。同样天然甾体上引入氨基官能团，能够获得特殊的生物活性。如作为神经肌肉阻滞剂用于肌肉放松[Wu,X.-Y.；Wang,Y.-L.；Hai,L.；Gong,P.；Wu,Y.ChineseChem.Lett.2017,28(2),487-492；Lee,O.H.；Choi,G.J.；Kang,H.；Baek,C.W.；Jung,Y.H.；Woo,Y.C.；Oh,J.；Park,Y.H.ActaAnaesthesiologicaScandinavica2017,61(1),39-45.]，作为抗菌剂用于耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌[Salmi,C.；Loncle,C.；Vidal,N.；Laget,M.；Letourneux,Y.；Brunel,J.M.Lett.DrugDes.Discov.2008,5(3),169-172；Brunel,J.-M.；Raoult,D.；Rolain,J.-M.PCTInt.Appl.(2011),WO2011067501A120110609；Salmi,C.；Loncle,C.；Letourneux,Y.；Brunel,J.M.Tetrahedron2008,64(19),4453-4459；Khan,S.N.；Jung,Y.M.；Kim,B.J.；Cho,H.；Lee,J.；Kim,H.-S.Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18(8),2558-2561.],此外，通过甾体氨基化衍生可以获得具有较强的抗癌活性，如20-氨基甾体衍生物能够作为雄甾受体拮抗剂治疗前列腺癌[Fousteris,M.A.；Schubert,U.；Roell,D.；Roediger,J.；Bailis,N.；Nikolaropoulos,S.S.；Baniahmad,A.；Giannis,A.Bioorg.Med.Chem.2010,18(19),6960-6969.]，5α-雄甾-3α,17β-二醇氨基化修饰后能够有效抑制人早幼粒白血病HL-60细胞生长,可用于临床治疗白血病[Jegham,H.；Roy,J.；Maltais,R.；Desnoyers,S.；Poirier,D.InvestigationalNewDrugs(2012),30(1),176-185.Jegham,H.；Maltais,R.；Roy,J.；Doillon,C.；Poirier,D.Anti-CancerDrugs2012,23(8),803-814.Talbot,A.；Maltais,R.；Kenmogne,L.C.；Roy,J.；Poirier,D.Steroids2016,107,55-64.]，而甾体环上通过环胺修饰能够用于抑制乳腺癌细胞的生长[Perreault,M.；Maltais,R.；Roy,J.；Dutour,R.；Poirier,D.ChemMedChem2017,12(2),177-182.Poirier,D.；Maltais,R.；Perreault,M.PCTInt.Appl.(2017),WO2017205964A120171207.Perreault,M.；Maltais,R.；Dutour,R.；Poirier,D.Steroids2016,115,105-113.]。天然甾体的结构修饰除了官能团化外，手性构型翻转也是获取具有特殊生理活性甾体药物小分子的重要手段。通常天然雄酮具有14α结构，使得D环和甾体其它三个六元环近乎同一平面，而近年来研究发现甾体14α结构转化成14β结构往往具有特殊的生物活性，例如孕甾烷的类似物tomentogenin[See,Y.Y.；Herrmann,A.T.；Baran,P.S.J.Am.Chem.Soc.2015,137,13776.]，研究发现该化合物具有消炎止痛，主治痢疾、胃痛、毒蛇咬伤等疾患,天然产物洋地黄甙元(digitoxigenin)[Gobbini,M.；Barassi,P.；Cerri,A.；Munari,S.D.J.Med.Chem.2001,44,3821.]具有强心的作用、同时也是Na+、K+的受体抑制剂。
技术实现思路
基于前期甾体D环修饰的新发现，本专利技术使用表雄酮经过四步反应获得具有14β-NHPh或14β-NHCH2Ph,和15α-OH等结构单元的新型甾体化合物。本专利技术利用天然甾体表雄酮(下式中左)为原料，提供了一种含有14β-NHPh或14β-NHCH2Ph,和15α-OH等结构单元的新型甾体化合物的制备方法(下式中右)，结构式如下：此化合物中除了保留甾体应有的活性结构，同时在甾体D环上保留17-位羰基的，在甾体刚性骨架上构建14β-NHPh或14β-NHCH2Ph,和15α-OH结构单元，能与多种受体结合,呈现出广泛的生物活性。为达到以上目的，本专利技术采用了以下技术方案，一种(3β,15α)-二羟基-14β-苯氨基或苄氨基雄甾-17-酮的制备方法，包括如下步骤：(a)、(3β)-羟基-16-溴-雄甾-5(6)-烯-17-酮的合成：将表雄酮在有机溶剂中与溴化酮反应生成(3β)-羟基-16-溴-雄甾-17-酮；(b)、中间体(3β)-羟基-雄甾-5(6),8(14),15(16)-三烯-17-酮的合成：将步骤a所得产物(3β)-羟基-16-溴-雄甾-17-酮在碳酸锂和溴化锂协同作用下脱溴化氢成烯得到中间体(3β)-羟基-雄甾-8(14),15(16)-二烯-17-酮和(3β)-羟基-雄甾-14(15)-二烯-17-酮混合物；(c)、(3β)-羟基-雄甾-14(15)-二烯-17-酮：将步骤b所得中间体(3β)-羟基-雄甾-8(14),15(16)-二烯-17-酮和(3β)-羟基-雄甾-14(15)-二烯-17-酮混合物分离获得纯的(3β)-羟基-雄甾-14(15)-二烯-17-酮。(d)(3β)-羟基-14,15-环氧雄甾-17-酮的合成纯的(3β)-羟基-雄甾-14(15)-二烯-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(3β,15α)‑二羟基‑14β‑苯氨基或苄氨基雄甾‑17‑酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)、(3β)‑羟基‑16‑溴‑雄甾‑5(6)‑烯‑17‑酮的合成：将表雄酮在有机溶剂中与溴化酮反应生成(3β)‑羟基‑16‑溴‑雄甾‑17‑酮；(b)、中间体(3β)‑羟基‑雄甾‑5(6),8(14),15(16)‑三烯‑17‑酮的合成：将步骤a所得产物(3β)‑羟基‑16‑溴‑雄甾‑17‑酮在碳酸锂和溴化锂协同作用下脱溴化氢成烯得到中间体(3β)‑羟基‑雄甾‑8(14),15(16)‑二烯‑17‑酮和(3β)‑羟基‑雄甾‑14(15)‑二烯‑17‑酮混合物；(c)、(3β)‑羟基‑雄甾‑14(15)‑二烯‑17‑酮：将步骤b所得中间体(3β)‑羟基‑雄甾‑8(14),15(16)‑二烯‑17‑酮和(3β)‑羟基‑雄甾‑14(15)‑二烯‑17‑酮混合物分离获得纯的(3β)‑羟基‑雄甾‑14(15)‑二烯‑17‑酮；(d)(3β)‑羟基‑14,15‑环氧雄甾‑17‑酮的合成纯的(3β)‑羟基‑雄甾‑14(15)‑二烯‑17‑酮和MMPP[单过氧邻苯二甲酸镁,带六个结晶水]室温反应，得到中间体(3β)‑羟基‑14,15‑环氧雄甾‑17‑酮；(e)(3β,15α)‑二羟基‑14β‑苯氨基或苄氨基雄甾‑17‑酮的合成在乙酸介质作用下，使用苯胺或苄胺对中间体(3β)‑羟基‑14,15‑环氧雄甾‑17‑酮的环氧单元开环，获得的目标化合物(3β,15α)‑二羟基‑14β‑苯氨基或苄氨基雄甾‑17‑酮。...

【技术特征摘要】
1.一种(3β,15α)-二羟基-14β-苯氨基或苄氨基雄甾-17-酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)、(3β)-羟基-16-溴-雄甾-5(6)-烯-17-酮的合成：将表雄酮在有机溶剂中与溴化酮反应生成(3β)-羟基-16-溴-雄甾-17-酮；(b)、中间体(3β)-羟基-雄甾-5(6),8(14),15(16)-三烯-17-酮的合成：将步骤a所得产物(3β)-羟基-16-溴-雄甾-17-酮在碳酸锂和溴化锂协同作用下脱溴化氢成烯得到中间体(3β)-羟基-雄甾-8(14),15(16)-二烯-17-酮和(3β)-羟基-雄甾-14(15)-二烯-17-酮混合物；(c)、(3β)-羟基-雄甾-14(15)-二烯-17-酮：将步骤b所得中间体(3β...

【专利技术属性】
技术研发人员：王存德，王婷，栗扬，苏振杰，代晨路，
申请(专利权)人：扬州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32