一种制备依维莫司无定形固体的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备依维莫司无定形固体的方法，属于医药领域。本发明专利技术方法包括以下步骤：(1)将依维莫司溶于有机溶剂中，得含依维莫司的溶液；其中，所述有机溶剂为腈类、醇类、酮类或呋喃；(2)向步骤(1)所得的溶液中加入水，浓缩，过滤，干燥，得依维莫司无定形固体。本发明专利技术方法操作方便，处理的样品量大，便于工业化，且收率较高，高达94％；同时，由于母液最终几乎只剩下水，对依维莫司几乎无溶解性，母液无需回收再精制，母液中的损失几乎可忽略不计，将少了工序，降低了后处理成本。

A method of preparation of everimus amorphous solid

The invention discloses a method for preparing amorphous solid of everolimus, which belongs to the field of medicine. The method comprises the following steps: (1) an imimus solution is dissolved in an organic solvent, which contains an everimus solution, in which the organic solvents are nitrile, alcohols, ketones or furans; (2) water, concentration, filtration, and drying are added to the solution obtained in step (1), and an amorphous solid is obtained from the everimus. The method has the advantages of convenient operation, large sample quantity, easy industrialization, high yield and up to 94%. At the same time, because the mother solution is almost only left in the water, it has almost no dissolubility to the everimus, the mother solution needs no recovery and refine, the loss in the mother solution is almost negligible, and the process will be reduced and the post-processing will be reduced. Ben.

【技术实现步骤摘要】
一种制备依维莫司无定形固体的方法
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种依维莫司无定形固体的制备工艺。
技术介绍
依维莫司又名40-0-(2-羟基)乙基雷帕霉素，英文名everolimus，分子式：C53H83NO14，分子量：958.22，结构式如式1所示：依维莫司是一种mTOR的抑制剂(雷帕霉素哺乳动物靶点)，PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶。依维莫司由瑞士诺华公司(Novartis)最先研制开发，商品名Certican，2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占领欧洲市场。依维莫司临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。其作用机制主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用以降低毒性。此外，除了肾细胞癌，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。CN102464669B虽然提供了一种无定形依维莫司的制备方法，将依维莫司溶于醚中，向其中滴加烷烃或环烷烃，析出无定形固体。这种方法不仅需要用到两种有机溶剂，而且最终得到的产品收率较低，最高收率仅为82％，无法满足市场需求。鉴于依维莫司在医药领域的用途越来越广泛，对制备得到的依维莫司进行后处理，得到一种纯度高的依维莫司无定形固体，以更进一步扩大其应用领域，就变得非常有必要。因此，亟需一种操作方便、处理量大、便于工业化的制备方法来得到依维莫司无定形固体。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种制备依维莫司无定形固体的方法。本专利技术提供了一种制备依维莫司无定形固体的方法，它包括以下步骤：(1)将依维莫司溶于有机溶剂中，得含依维莫司的溶液；其中，所述有机溶剂为腈类、醇类、酮类或呋喃；(2)向步骤(1)所得的溶液中加入水，浓缩，过滤，干燥，得依维莫司无定形固体。步骤(1)中，所述腈类为乙腈。步骤(1)中，所述醇类为C1～C4的醇。优选地，所述醇类为甲醇或乙醇。步骤(1)中，所述酮类为C3～C5对称或不对称酮。优选地，所述酮类为丙酮。步骤(1)中，所述依维莫司与有机溶剂的质量体积比为1:1～100g/m1；优选地，所述依维莫司与有机溶剂的质量体积比为1:1～20g/m1；更优选地，所述依维莫司与有机溶剂的质量体积比为1:5g/m1。步骤(2)中，所述依维莫司与水的质量体积比为1:0.1～50g/m1；优选地，所述依维莫司与水的质量体积比为1:5～20g/m1。步骤(2)中，所述浓缩是将其体积浓缩至初始体积的0.1～1。优选地，所述浓缩是将其体积浓缩至初始体积的0.1～0.3。本专利技术中：“C1～C4的醇”是指含有一个至四个碳原子的直链或支链的伯-、仲-、叔-醇。“C3～C5对称或不对称酮”是指含有三个至五个碳原子的直链或支链的对称或不对称的酮。“体积浓缩至初始体积的1/6”是指浓缩后的体积与浓缩前的体积比为1：6。本专利技术的有益效果：本专利技术方法只需将依维莫司溶于酮类或醇类溶剂中，滴加水，即可析出无定形固体，操作方便，处理的样品量大，便于工业化，且收率较高，高达94％；且由于母液最终几乎只剩下水，对依维莫司几乎无溶解性，母液无需回收再精制，母液中的损失几乎可忽略不计的同时亦有利于减小环境污染。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。附图说明图1为实施例1方法纯化得到的依维莫司无定形固体的X射线衍射光谱图，其中，横坐标是2θ角，纵坐标是峰强度。具体实施方式本专利技术具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。实施例1将1g依维莫司精致品溶于5ml甲醇，室温搅拌溶清，搅拌下缓慢滴加15ml纯净水，溶液开始有浑浊现象析出固体，过滤，真空干燥得0.66g类白色无定形依维莫司，纯度>99％。其X射线衍射光谱如图1所示，具体条件为：仪器：RigakuD/max-2200；操作方法：Cu靶连续扫描扫描速度：4°/分钟；扫描范围：5°～60°。实施例2将1g依维莫司粗品溶于5ml丙酮，室温搅拌溶清，搅拌下缓慢滴加10ml纯净水，减压浓缩至约原来的1/3体积，析出大量固体，过滤，真空干燥得0.9g类白色无定形依维莫司，纯度>99％。所得产品的谱图同实施例1。实施例3将(1.0g)依维莫司粗品溶于(5.0mL)丙酮，室温搅拌溶清，搅拌下缓慢滴加(1.0mL)纯净水，溶液变浑浊，浓缩悬浊液到原体积1/6，析出大量固体，过滤，滤饼用纯净水充分洗涤，真空干燥得总共0.94g类白色无定形依维莫司，纯度>99％，其X射线衍射光谱如图1所示。实施例4将1g依维莫司粗品溶于5ml乙醇，室温搅拌溶清，搅拌下缓慢滴加15ml纯净水，溶液开始有浑浊现象析出固体，过滤，真空干燥得类白色无定形依维莫司，纯度>99％，其X射线衍射光谱同实施例1。实施例5将1g依维莫司粗品溶于5ml异丙醇，室温搅拌溶清，搅拌下缓慢滴加15ml纯净水，溶液开始有浑浊现象析出固体，过滤，真空干燥得类白色无定形依维莫司，纯度>99％，其X射线衍射光谱如图1所示。实施例6将1g依维莫司粗品溶于5ml乙腈，室温搅拌溶清，搅拌下缓慢滴加10ml纯净水，减压浓缩至约原来的1/3体积，析出大量固体，过滤，真空干燥得类白色无定形依维莫司，纯度>99％。所得产品的谱图同实施例1。实施例7将1g依维莫司粗品溶于10ml丙酮，室温搅拌溶清，搅拌下缓慢滴加10ml纯净水，减压浓缩至约原来的1/5体积，析出大量固体，过滤，真空干燥得类白色无定形依维莫司，纯度>99％。所得产品的谱图同实施例1。综上，本专利技术方法只需将依维莫司溶于酮类或醇类溶剂中，滴加水，即可析出无定形固体，操作方便，处理的样品量大，便于工业化，且收率较高，高达94％，且由于母液最终几乎只剩下水，对依维莫司几乎无溶解性，母液无需回收再精制，母液中的损失几乎可忽略不计的同时亦有利于减小环境污染。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备依维莫司无定形固体的方法，其特征在于：它包括以下步骤：(1)将依维莫司溶于有机溶剂中，得含依维莫司的溶液；其中，所述有机溶剂为腈类、醇类、酮类或呋喃；(2)向步骤(1)所得的溶液中加入水，浓缩，过滤，干燥，得依维莫司无定形固体。

【技术特征摘要】
1.一种制备依维莫司无定形固体的方法，其特征在于：它包括以下步骤：(1)将依维莫司溶于有机溶剂中，得含依维莫司的溶液；其中，所述有机溶剂为腈类、醇类、酮类或呋喃；(2)向步骤(1)所得的溶液中加入水，浓缩，过滤，干燥，得依维莫司无定形固体。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述腈类为乙腈。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述醇类为C1～C4的醇。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述醇类为甲醇或乙醇。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述酮类为C3～C5对称或不对称酮。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述酮类为丙酮。...

【专利技术属性】
技术研发人员：匡通滔，谭杰阳，
申请(专利权)人：成都海创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51