一种制备手性4-(2-炔丙基)苯酚类化合物的方法技术

一种制备手性4‑(2‑炔丙基)苯酚类化合物的方法属有机合成领域。本发明专利技术涉及由富电子苯酚类化合物和炔丙基类化合物通过催化不对称傅克反应合成手性4‑(2‑炔丙基)苯酚类化合物的方法。采用的手性铜催化剂是由铜盐与手性三齿P,N,N‑配体在各种极性和非极性溶剂中原位生成。本发明专利技术可以方便地合成各种带取代基团的手性4‑(2‑炔丙基)苯酚类化合物，其对映体过量百分数高达95％。本发明专利技术具有操作简单、原料易得、底物适用范围广、对映选择性高等特点。

【技术实现步骤摘要】
一种制备手性4-(2-炔丙基)苯酚类化合物的方法
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种由Cu/P,N,N-配体构成的催化剂体系催化富电子苯酚类化合物与炔丙醇酯类化合物的不对称炔丙基傅克反应来制备手性4-(2-炔丙基)苯酚类化合物的方法。
技术介绍
碳-碳键形成反应是有机合成化学中最为重要的反应，其中傅克反应则是构建与芳香化合物直接相连的碳-碳键最有效的方法之一，而不对称傅克烷基化反应则提供了合成手性芳基衍生物的直接途径[(a)Olah,G.A.；Khrisnamurti,R.；Prakash,G.K.S.InComprehensiveOrganicSynthesis,Vol.3,Pergamon,NewYork,1991,pp.293～339.(b)Sheng,Y.F.；Gu,Q.；Zhang,A.J.；You,S.L.J.Org.Chem.2009,74,6899.(c)Itoh,J.；Fuchibe,K.；Akiyama,T.Angew.Chem.,Int.Ed.2008,47,4016]。然而，不对称傅克反应却发展相对较慢，直到近十年来才取得了一些重要的进展[(a)Wang,Y.；Ding,K.Chin.J.Org.Chem.2001,21,763.(b)Wang,Y.；Ding,K.；Dai,L.Chemtracts2001,14,610.(c)Bandini,M.；Melloni,A.；Umani-Ronchi,A.Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,550]。由于端基炔键可以通过简单反应而转变为各种官能团，炔丙基骨架已经成为有机转化过程中很常用的一种反应中间体[(a)Kolb,H.C.；Sharpless,K.B.DrugDiscov.Today2003,8,1128.(b)Meldal,M.；C.W.Chem.Rev.2008,108,2952.(c)Hawker,C.J.；Wooley,K.L.Science2005,309,1200.(d)Lallana,E.；Riguera,R.；Fernandez-Megia,E.Angew.Chem.,Int.Ed.2011,50,8794.]。因此，通过不对称炔丙基取代反应实现不对称傅克反应的相关研究具有重要意义。到目前为止，关于通过炔丙基取代反应实现不对称傅克反应很少报道。2009年，新加坡南洋理工大学ChanWaiHong研究组报道了通过镱催化炔丙醇与苯酚的串联傅克反应/芳氢化反应合成茚酚，该反应在温和条件下一步合成茚酚及其衍生物，对映选择性达99％ee[Zhang,X.-X.；Teo,W.-T.；Chan,W.-H.Org.Lett.2009,11,21]。而通过催化不对称炔丙基傅克反应来合成手性的炔丙基取代的苯酚类化合物未见文献报道。本专利技术利用自主发展的金属铜/P,N,N-配体构成的催化剂实现了富电子苯酚类化合物与炔丙醇酯类化合物的不对称炔丙基傅克反应，能高效、高对映选择性地合成手性4-(2-炔丙基)苯酚类化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种铜催化的富电子苯酚类化合物与炔丙基类化合物通过不对称炔丙基傅克反应来合成手性4-(2-炔丙基)苯酚类化合物的方法。本专利技术具有原料易得，操作简单，对映选择性高等特点。本专利技术提供了一种制备手性4-(2-炔丙基)苯酚类化合物的方法，在碱添加剂存在下，手性铜催化剂在反应介质中催化富电子苯酚类化合物与炔丙基类化合物通过不对称炔丙基傅克反应合成，具体步骤为：(1)手性铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与P,N,N-配体按摩尔比1:0.1-10在反应介质中搅拌0.5-2小时制得手性铜催化剂；(2)手性4-(2-炔丙基)苯酚类化合物的制备：将富电子苯酚类化合物、炔丙基类化合物和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的手性铜催化剂的溶液中，-20℃搅拌反应1-12小时；反应完毕，减压旋蒸，柱分离，得到手性对位炔丙基苯酚类化合物；所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.001-1：1；所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.5-10：1；所述富电子苯酚类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1-2：1。所述反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯中的至少一种。所述手性4-(2-炔丙基)苯酚类化合物具有以下结构之一：I和II互为对映异构体，式中：R1、R2为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团或酯基；C3-C12环烷基的取代基、苯基上取代基、或苄基的取代基分别为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基。所述苯酚类化合物具有以下结构：式中：R1为与上述结构式I、II中R1相同基团。所述炔丙基类化合物具有以下结构：式中：R2为与结构式上述I、II中R2相同基团；X为氟、氯、溴、碘、烷基羧酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基磷酸酯，苯基及取代苯基羧酸酯、苯基及取代苯基碳酸酯、苯基及取代苯基磺酸酯或苯基及取代苯基磷酸酯。所述铜盐为水合醋酸铜、水合硫酸铜、无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸酮、氯化铜、醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚酮、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种。优选水合醋酸铜、三氟甲磺酸酮、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4ClO4中的至少一种。所述手性P,N,N-配体结构式为：式中：R3，R4为H、C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基及取代苯基或苄基及取代苄基；R5，R6为H、卤素、烷基和环烷基、苯基及取代苯基、烷氧基、苯氧基，酰基或硝基；R7为烷基、环烷基、苯基及取代苯基、萘基及取代萘基或含一个或以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团。所述碱添加剂为各种无机碱或有机碱，优选N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、DBU、K3PO4、K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3或NaHCO3。所述步骤(2)催化反应条件优选为：温度为-20℃；反应介质为甲醇；压力为常压；时间为12小时。所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比优选为0.01-0.1：1；所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比优选为1.2:1；所述苯酚类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比优选为1.2:1。本专利技术的反应方程式为：本专利技术具有以下优点：1、起始原料廉价易得。2、手性配体合成简便，催化剂廉价易得，用量少。3、反应活性好、立体选择性高。4、该方法首次利用不对称催化的方法方便地合成了各种取代的手性4-(2-炔丙基)苯酚类化合物。附图说明图1为实施例1制备的(S)-3,5-二甲氧基-4-(1-苯基-2-炔丙基)苯酚Ⅰ-1的核磁共振氢谱；图2为实施例1制备的(S)-3,5-二甲氧基-4-(1-苯基-2-炔丙基)苯酚Ⅰ-1的核磁共振碳谱；图3为实施例9制备的(S)-3,5-二甲氧基-4-(1-对氯苯基-2-炔丙基)-苯酚Ⅰ-2的核磁共振氢谱；图4为实施例9制备的(S)-3,5-二甲氧基-4-(1-对氯苯基-2-炔丙基)-苯酚Ⅰ-2的核磁共振碳谱；图5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备手性4‑(2‑炔丙基)苯酚类化合物的方法，其特征在于：在碱添加剂存在下，手性铜催化剂在反应介质中催化富电子苯酚类化合物和炔丙基类化合物通过不对称傅克反应合成手性4‑(2‑炔丙基)苯酚类化合物。

【技术特征摘要】
1.一种制备手性4-(2-炔丙基)苯酚类化合物的方法，其特征在于：在碱添加剂存在下，手性铜催化剂在反应介质中催化富电子苯酚类化合物和炔丙基类化合物通过不对称傅克反应合成手性4-(2-炔丙基)苯酚类化合物。2.按照权利要求1所述制备手性4-(2-炔丙基)苯酚类化合物的方法，其特征在于：具体步骤为：(1)手性铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与手性P,N,N-配体按摩尔比1:0.1-1:10在反应介质中搅拌0.5-2小时制得手性铜催化剂；(2)手性4-(2-炔丙基)苯酚类化合物的制备：将富电子苯酚类化合物、炔丙基类化合物和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述步骤(1)中制得的手性铜催化剂的溶液中，-40～40℃搅拌反应1-12小时；减压旋蒸，柱分离，得到手性4-(2-炔丙基)苯酚类化合物；上述步骤(2)中所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.001：1-1：1；所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.5：1-10：1；所述富电子苯酚类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1：1-2：1。3.按照权利要求1或2所述一种制备手性4-(2-炔丙基)苯酚类化合物的方法，其特征在于：所述手性4-(2-炔丙基)苯酚类化合物具有以下两种结构之一：I和II互为对映异构体，式中，R1、R2为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基、带有取代基的C3-C12环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、含一个或二个以上氧、硫或氮原子中的一种或二种以上的五元或六元杂环芳香基团或酯基中的一种或二种以上；上述C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基和苄基上的取代基分别为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上。4.按照权利要求1或2所述制备手性4-(2-炔丙基)苯酚类化合物的方法，其特征在于：所述反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或二种以上。5.按照权利要求1或2所述制备手性4-(2-炔丙基)苯酚类化合物的方法，其特征在于：所述富电子苯酚类化合物具有以下结构：式中，R1为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基、带有取代基的C3-C12环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、含一个或二个以上氧、硫或氮原子中的一种或二种以上的五元或六元杂环芳香基团或酯基中的一种或二种以上；上述C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基和苄基上的取代基分别为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上；所述炔丙基类化合物具有以下结构：式中，R2为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基、带有取代基的C3-C12环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、含一个或二个以上氧、硫或氮原子中的一种或二种以上的五元或六元杂环芳香基团或酯基中的一种或二种以上；上述C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基和...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡向平，邵龙，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：辽宁,21