基于镍催化制备氟代烯烃化合物的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备由下式I表示的氟代烯烃化合物的方法，所述方法包括在镍催化剂、配体、还原剂、碱和溶剂的存在下，进行下述反应：其中，Ar表示任选取代的芳基；R2和R3各自独立地表示烷基，或者R2和R3与它们连接到的碳一起形成任选地取代的环烃基或杂环烃基；R4表示烷基或氢原子；X表示碘或溴原子；并且当X表示碘原子时，R1表示H；当X表示溴原子时，R1表示烷基；其中所述镍催化剂是二价镍盐或零价镍复合物；所述配体是双齿氮螯合配合物；所述还原剂是金属单质还原剂、硅烷类或硼酯类化合物；所述碱是碳酸、磷酸或醋酸的金属无机盐、或烷氧基金属。

Preparation of fluoroalkene compounds based on nickel catalysis

The invention discloses a method for preparing a type I representation of fluoroolefin compounds, the method includes nickel catalyst, ligand, reducing agent, alkali and solvent in the presence of the following reaction: the Ar represents optionally substituted aryl; R2 and R3 independently represent an alkyl. Or R2 and R3 and connect them to the carbon form optionally substituted hydrocarbyl or heterocyclic ring alkyl; R4 represents an alkyl group or a hydrogen atom; X represents iodine or bromine atoms; and when X said iodine atoms, R1 represents H; when X said bromine atoms, R1 represents alkyl; wherein the nickel catalyst two is the price of nickel salt or zero valent nickel complex; the ligand is bidentate nitrogen chelate complexes; the reducing agent is metallic reducing agent, silane or boric esters; the alkali carbonate, phosphoric acid or acetic acid metal salt, or alkoxy Metal\u3002

【技术实现步骤摘要】
基于镍催化制备氟代烯烃化合物的方法
本专利技术涉及制备有机合成领域，具体地，涉及一种基于镍催化制备氟代烯烃化合物的方法。
技术介绍
将氟原子或含氟碎片掺入有机化合物中可以产生独特的生物和物理性质，例如将氟原子引入药物可以有效控制脂质溶解度，代谢稳定性和与生物靶标的结合性。在含氟分子中，单氟烯烃已经广泛用于医药化学领域。单氟烯烃作为优秀的酰胺等离子体，在几何和静电稳定性上，它们被认为是具有增强的肽酶稳定性和稳定构象的理想肽键模拟物。在研究用于合成单氟烯烃的大量策略中，偕二氟烯烃与多种碳亲核试剂的交叉偶联已被证明是一种有效而流行的方式。Ichikawa研究了一种使用偕二氟烯烃作为有用的合成平台用铟(III)催化剂以分子内方式催化合成氟取代的多环芳烃的有效方法(AngewandteChemieInternationalEdition2017，56，5890-5893)。最近，Loh通过C-H/C-F活化实现了铑(III)催化的C(sp2)-C(sp3)偶联的实例(NatureCommunications2015，6，7472)。之后，Wang和Li拓展了偕二氟烯烃与芳基C-H键合成复杂氟代杂环的偶联范围(JournaloftheAmericanChemicalSociety2015，137，11562-11565)，仅以活化的C-H键与偕二氟烯烃结合。Toste和其同事报道了钯催化的偕二氟烯烃与芳基硼酸偶联以生产抗癌药物Gleevec的等电子体的反应。前不久，Hashimi通过光催化的二甲基氨基化合物单氟烯基化实现了不同的C(sp2)-C(sp3)偶联产物。尽管如此，用于在温和条件下用易于获得的试剂形成单氟烯烃的一般方法仍有待研究。
技术实现思路
本专利技术提供了在温和条件下用易于获得的试剂通过C(sp2)-C(sp3)偶联形成单氟烯烃的方法。本专利技术提供了一种制备由下式I表示的氟代烯烃化合物的方法，所述方法包括在镍催化剂、配体、还原剂、碱和溶剂的存在下，进行下述反应：其中，Ar表示任选取代的芳基；R2和R3各自独立地表示烷基，或者R2和R3与它们连接到的碳一起形成任选地取代的环烃基或杂环烃基；R4表示烷基或氢原子；X表示碘或溴原子；并且当X表示碘原子时，R1表示H；当X表示溴原子时，R1表示烷基，其中所述镍催化剂是二价镍盐或零价镍复合物；所述配体是双齿氮螯合配合物；所述还原剂是金属单质还原剂、硅烷类或硼酯类化合物；所述碱是碳酸、磷酸或醋酸的金属无机盐、或烷氧基金属。优选地，所述镍催化剂选自由以下各项组成的组：Ni(OTf)2、NiCl2、NiCl2·DME、NiBr2、NiBr2·二甘醇二甲醚、NiI2、Ni(OAc)2、Ni(acac)2、Ni(COD)2或它们的混合物。更优选地，所述镍催化剂是Ni(COD)2。优选地，所述配体选自由以下各项组成的组：2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶、3，4，7，8-四甲基-1，10-菲罗啉、2，2′-二(4-叔丁基吡啶)、2,6-二(1-吡唑基)吡啶、或它们的混合物。更优选地，所述配体是2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶。优选地，所述还原剂选自Zn、Mg、Al、苯硅烷、三乙氧基硅烷、氢硼烷、联硼酸频那醇酯、BpinSiMe3。更优选地，所述还原剂是联硼酸频那醇酯。优选地，所述碱选自由以下各项组成的组：磷酸钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸镁、或它们的混合物。更优选地，所述碱是磷酸钾。优选地，所述溶剂选自由以下各项组成的组：二氧六环、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、乙醚、叔丁醇、甲苯、二氯甲烷、二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、或它们的混合物。优选地，所述碱的量与由式(II)表示的化合物的量的摩尔比为1∶1-3∶1；更优选为1.5∶1-3∶1。优选地，由式(III)表示的化合物的量与由式(II)表示的化合物的量的摩尔比为1∶1-3∶1；更优选为2∶1-3∶1。优选地，所述镍催化剂的量与由式(II)表示的化合物的量的摩尔比为1∶100-10∶100。优选地，所述反应的反应温度在25℃至所述溶剂的回流温度之间，并且反应时间在10分钟至16小时之间。本专利技术的方法可以以简单、高效地制备氟代烯烃化合物。附图说明图1A-C分别显示了根据本专利技术的实施例1制备的化合物2a的1H、13C和19F的核磁共振谱。图2A-C分别显示了根据本专利技术的实施例6制备的化合物3a的1H、13C和19F的核磁共振谱。具体实施方式本专利技术的目的是提供一种方法，使用一种简单的镍盐直接作为催化剂，以对空气和水不敏感的芳基二氟烯烃为氟代试剂，高效便捷地合成具有广泛底物范围的氟代烯烃化合物。具体地，以芳基二氟烯烃化合物和二级、三级烷基卤化物为原料，在镍催化剂、配体、还原剂和碱的作用下，于溶剂中按下述反应式进行反应，得到具有通式I的氟代烯烃化合物。其中各符号如上文所定义。特别是，当X为碘时，式(III)的化合物为二级烷基碘化物；当X为溴时，式(III)的化合物为三级烷基溴化物。R2和R3各自独立地表示烷基，或者R2和R3与它们连接到的碳一起形成任选地取代的环烃基或杂环烃基。所述环烃基如环己基，所述杂环烃基如氮杂环己基。本专利技术中所称的芳基可以是含有杂原子的芳基，所述杂原子包括N、S、O原子。反应物中的芳基在反应后未发生变化，保留在烯烃化合物中。本专利技术的方法可用的镍催化剂为：二价镍盐或零价镍复合物如Ni(OTf)2、NiCl2、NiCl2·DME、NiBr2、NiBr2·二甘醇二甲醚、NiI2、Ni(OAc)2、Ni(acac)2、Ni(COD)2。优选为Ni(COD)2，其优点在于活化烷基卤具有高度的活性。本专利技术的方法可用的配体为：双齿氮螯合配合物如2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶、3，4，7，8-四甲基-1，10-菲罗啉、2，2′-二(4-叔丁基吡啶)、2，6-二(1-吡唑基)吡啶。优选为2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶，其优点在于与镍配位后提高镍对烷基卤的活化能力、并稳定反应的活性金属中间体物种。本专利技术的方法可用的还原剂为：金属单质还原剂如Zn、Mg、Al，硅烷类如苯硅烷、三乙氧基硅烷，硼酯类化合物如氢硼烷、联硼酸频那醇酯、BpinSiMe3。优选为联硼酸频那醇酯，其优点在于提高反应体系的效率。本专利技术的方法可用的碱为：碳酸、磷酸、醋酸的金属无机盐如磷酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸镁，烷氧基金属如叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾。优选为磷酸钾，其优点在于有利于氟的消除。式(II)表示的化合物可以根据目标产物选择。其可以是等。以下通过实施例对本专利技术的技术方案进行进一步的说明和描述。实施例1(Z)-4-(2-环己基-2-氟乙烯基)-1，2-二甲氧基苯的制备反应式如下所示：(1)在空气下，将作为还原剂的联硼酸频那醇酯(3eq)，作为碱的磷酸钾(2eq)，作为配体的2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶(15mol％)，加入到一个含有磁子的耐压密封反应管中。在氩气保护下，称量作为催化剂的Ni(COD)2(10mol本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备由下式I表示的氟代烯烃化合物的方法，

【技术特征摘要】
1.一种制备由下式I表示的氟代烯烃化合物的方法，所述方法包括在镍催化剂、配体、还原剂、碱和溶剂的存在下，进行下述反应：其中，Ar表示任选取代的芳基；R2和R3各自独立地表示烷基，或者R2和R3与它们连接到的碳一起形成任选地取代的环烃基或杂环烃基；R4表示烷基或氢原子；X表示碘或溴原子；并且当X表示碘原子时，R1表示H；当X表示溴原子时，R1表示烷基；其中所述镍催化剂是二价镍盐或零价镍复合物；所述配体是双齿氮螯合配合物；所述还原剂是金属单质还原剂、硅烷类、或硼酯类化合物；所述碱是碳酸、磷酸或醋酸的金属无机盐、或烷氧基金属。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述镍催化剂是Ni(COD)2。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱是磷酸钾。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述还原剂是联硼酸频那醇酯。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述配体是2-(4...

【专利技术属性】
技术研发人员：王燕，傅尧，陆熹，
申请(专利权)人：中国科学技术大学，
类型：发明
国别省市：安徽,34