一种智能释放胰岛素调节血糖的金纳米簇颗粒及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种智能释放胰岛素调节血糖的金纳米簇颗粒及其制备方法，属于生物医学领域。本发明专利技术的金纳米簇颗粒包括载体材料、葡萄糖响应的敏感开关因子、药物分子，其制备包括如下步骤：首先利用氯金酸、谷胱甘肽、CR9多肽反应制备表面富含氨基的金纳米簇颗粒，作为药物分子的载体材料；活化4‑羧基苯硼酸或4‑羧基3‑氟苯硼酸上的羧基，在载体材料表面接枝修饰4‑羧基苯硼酸或4‑羧基3‑氟苯硼酸分子，作为葡萄糖响应的敏感开关因子；随后在其表面接枝上糖基化胰岛素，得到智能释放胰岛素调节血糖的金纳米簇颗粒。本发明专利技术的金纳米簇颗粒能够根据葡萄糖浓度响应而释放出胰岛素，实现调控葡萄糖浓度的目的，进而使得血糖恢复到正常水平。

【技术实现步骤摘要】
一种智能释放胰岛素调节血糖的金纳米簇颗粒及其制备方法
本专利技术涉及生物医学领域，具体涉及一种智能释放胰岛素调节血糖的金纳米簇颗粒及其制备方法。
技术介绍
糖尿病是一组以高血糖为特征的重大慢性代谢性疾病，人体内胰岛素相对不足或绝对不足导致高血糖是发生糖尿病的重要原因。目前糖尿病已成为危害人类健康的第三大因素。据统计2016年全球有4.2亿糖尿病患者，中国是糖尿病患者最多的国家。实时监测体内血糖浓度、并适时注射胰岛素是有效控制糖尿病的关键。目前，绝大多数糖尿病患者采用胰岛素治疗，即采用注射或口服的方式摄入胰岛素，起到调节血糖的作用。其具体治疗方式是，先进行血糖浓度监测，再根据情况注射胰岛素。然而，传统的血糖检测需要扎针采取手指血液，反复刺针采血给患者造成极大痛苦。目前胰岛素的主要给药方式是利用注射器或胰岛素笔进行皮下注射。长期频繁的皮下胰岛素注射，给患者带来严重的心理压力，影响其生活质量。同时，如果无法精确控制注射的剂量，容易造成高血糖或低血糖，从而诱发严重的并发症，或者是患者体内血糖浓度过低危害生命健康。并且采用这种方式治疗的患者往往要日复一日年复一年的每天定时注射或口服胰岛素。为了减少糖尿病患者的痛苦，一种可以根据血液中葡萄糖浓度(血糖浓度)而释放胰岛素的药物亟待开发。因此研制有效的、能根据体内血糖浓度做出响应的智能胰岛素递释系统是治疗糖尿病的关键，近年来已成为糖尿病治疗领域的研究热点。本专利技术使用金纳米簇颗粒作为高效的药物载体材料，选择苯硼酸及其衍生物作为葡萄糖响应释放胰岛素的敏感开关，来制备基于金纳米簇的苯硼酸响应纳米颗粒，实现血糖响应的胰岛素释递。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术存在的缺点与不足，提供一种智能释放胰岛素调节血糖的金纳米簇颗粒，该金纳米簇颗粒能够根据葡萄糖浓度响应控释胰岛素；本专利技术的目的还在于提供所述金纳米簇颗粒的制备方法。本专利技术采用金纳米簇颗粒作为高效的药物载体材料，选择不同的苯硼酸或其衍生物分子作为葡萄糖响应释放胰岛素的敏感开关因子，来制备基于金纳米簇的响应纳米颗粒，实现血糖响应的胰岛素释递体系。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种智能释放胰岛素调节血糖的金纳米簇颗粒，包括载体材料、葡萄糖响应的敏感开关因子、药物分子。所述载体材料表面接枝修饰葡萄糖响应的敏感开关因子，所述葡萄糖响应的敏感开关因子表面接枝药物分子。其中，所述载体材料为表面富含氨基的金纳米簇颗粒；所述葡萄糖响应的敏感开关因子为苯硼酸或其衍生物，优选为4-羧基苯硼酸(PBA)或4-羧基3-氟苯硼酸(FPBA)；所述药物分子为糖基化胰岛素。所述智能释放胰岛素调节血糖的金纳米簇颗粒的制备方法，包括如下步骤：首先利用氯金酸、谷胱甘肽、CRRRRRRRRR(CR9)多肽反应制备表面富含氨基的金纳米簇颗粒，作为药物分子的载体材料。然后在其表面接枝修饰4-羧基苯硼酸(PBA)或4-羧基3-氟苯硼酸(FPBA)分子，作为葡萄糖响应的敏感开关因子。随后在其表面接枝上糖基化胰岛素，形成根据葡萄糖浓度响应控释胰岛素的金纳米簇颗粒，即本专利技术智能释放胰岛素调节血糖的金纳米簇颗粒。优选的，所述智能释放胰岛素调节血糖的金纳米簇颗粒的制备方法，包括如下步骤：(1)制备表面富含氨基的金纳米簇颗粒(GNCs)含HAuCl4、GSH和CR9的混合溶液在65-75℃反应，得到表面富含氨基的金纳米簇颗粒(GNCs)。(2)PBA或FPBA接枝到GNCs上1)活化4-羧基苯硼酸(PBA)或4-羧基3-氟苯硼酸(FPBA)上的-COOH：在1-乙基-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和吗啉乙磺酸(MES)的混合液中加入PBA或FPBA进行反应，活化PBA或FPBA上的羧基COOH。2)将羧基活化后的PBA或FPBA接枝到GNCs上：将活化后的PBA或FPBA加入到表面富含氨基的GNCs颗粒的溶液中，进行反应，得到金纳米簇-苯硼酸纳米颗粒GNC-PBA或GNC-FPBA。该步骤的反应是利用氨基和羧基间的特异性缩合反应。(3)GNC-PBA或GNC-FPBA上接枝糖基化胰岛素将糖基化胰岛素加入到GNC-PBA或GNC-FPBA溶液中，进行反应，得到金纳米簇-苯硼酸-胰岛素纳米颗粒GNC-PBA-Insulin或GNC-FPBA-Insulin，即本专利技术智能释放胰岛素调节血糖的金纳米簇颗粒。该步骤中糖基化胰岛素与PBA或FPBA的带电荷形式反应，形成可逆的环酯。更优选的，所述智能释放胰岛素调节血糖的金纳米簇颗粒的制备方法，包括如下步骤：(1)制备表面富含氨基的金纳米簇颗粒(GNCs)将含HAuCl4、GSH和CR9的混合溶液加热至65-75℃(优选为70℃)，以450-550rpm(优选为500rmp)的转速搅拌22-26h(优选为24h)，得到表面富含氨基的金纳米簇颗粒(GNCs)。(2)PBA或FPBA接枝到GNCs上1)活化4-羧基苯硼酸(PBA)或4-羧基3-氟苯硼酸(FPBA)上的-COOH：在1-乙基-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和吗啉乙磺酸(MES)的混合液中加入PBA或FPBA，在15-35℃(优选为25℃)，下搅拌15-30min，活化PBA或FPBA上的羧基COOH。2)将羧基活化后的PBA或FPBA接枝到GNCs上：将活化后的PBA或FPBA加入到表面富含氨基的GNCs颗粒的溶液中，15-35℃(优选为25℃)反应14-16小时(优选为15小时)，利用氨基和羧基间的特异性缩合反应，得到金纳米簇-苯硼酸纳米颗粒GNC-PBA或GNC-FPBA。(3)GNC-PBA或GNC-FPBA上接枝糖基化胰岛素将糖基化胰岛素加入到GNC-PBA或GNC-FPBA溶液中，在15-35℃(优选为25℃)下搅拌22-26h(优选为24h)，糖基化胰岛素可以与PBA或FPBA的带电荷形式反应，形成可逆的环酯，得到金纳米簇-苯硼酸-胰岛素纳米颗粒GNC-PBA-Insulin或GNC-FPBA-Insulin，即本专利技术智能释放胰岛素调节血糖的金纳米簇颗粒。所述智能释放胰岛素调节血糖的金纳米簇颗粒在制备糖尿病治疗药物中的应用。本专利技术的智能释放胰岛素调节血糖的金纳米簇颗粒在高浓度的葡萄糖溶液中，葡萄糖与糖基化胰岛素竞争苯硼酸上的结合位点，将胰岛素从纳米颗粒上取代下来，释放出胰岛素，降低葡萄糖浓度。本专利技术能够根据葡萄糖浓度响应而释放出胰岛素、调控葡萄糖浓度，进而使得血糖恢复到正常水平。本专利技术具有如下优点和有益效果：采用金纳米簇作为药物载体具有超高的载药率；以苯硼酸及其衍生物作为敏感开关因子，可实现根据葡萄糖浓度响应释放胰岛素、调节血糖的目的，达到可控降低糖尿病中高血糖的效果。制备方法简单，反应条件十分温和(常温，常压，水相)，极大地保护了药物的活性。附图说明图1是金纳米簇颗粒(GNCs)的合成示意图。图2是金纳米簇颗粒(GNCs)溶液图，溶液为淡黄色。图3是金纳米簇颗粒(GNCs)的TEM图，GNCs直径为2.6±0.5nm。图4是智能释放胰岛素调节血糖的金纳米簇颗粒的制备过程及其释放原理示意图；(a)以4-羧基苯硼酸(PBA)为响应敏感因子，(b)以4-羧基3-氟本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种智能释放胰岛素调节血糖的金纳米簇颗粒，其特征在于：包括载体材料、葡萄糖响应的敏感开关因子、药物分子；所述载体材料表面接枝修饰葡萄糖响应的敏感开关因子，所述葡萄糖响应的敏感开关因子表面接枝药物分子；所述载体材料为表面富含氨基的金纳米簇颗粒；所述葡萄糖响应的敏感开关因子为苯硼酸或其衍生物；所述药物分子为糖基化胰岛素。

【技术特征摘要】
1.一种智能释放胰岛素调节血糖的金纳米簇颗粒，其特征在于：包括载体材料、葡萄糖响应的敏感开关因子、药物分子；所述载体材料表面接枝修饰葡萄糖响应的敏感开关因子，所述葡萄糖响应的敏感开关因子表面接枝药物分子；所述载体材料为表面富含氨基的金纳米簇颗粒；所述葡萄糖响应的敏感开关因子为苯硼酸或其衍生物；所述药物分子为糖基化胰岛素。2.根据权利要求1所述的智能释放胰岛素调节血糖的金纳米簇颗粒，其特征在于：所述葡萄糖响应的敏感开关因子为4-羧基苯硼酸或4-羧基3-氟苯硼酸。3.权利要求1或2所述的智能释放胰岛素调节血糖的金纳米簇颗粒的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：首先利用氯金酸、谷胱甘肽、CRRRRRRRRR多肽反应制备表面富含氨基的金纳米簇颗粒，作为药物分子的载体材料；然后在其表面接枝修饰4-羧基苯硼酸或4-羧基3-氟苯硼酸分子，作为葡萄糖响应的敏感开关因子；随后在其表面接枝上糖基化胰岛素，得到智能释放胰岛素调节血糖的金纳米簇颗粒。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)制备表面富含氨基的金纳米簇颗粒GNCs含HAuCl4、GSH和CR9的混合溶液在65-75℃反应，得到表面富含氨基的金纳米簇颗粒GNCs；(2)4-羧基苯硼酸或4-羧基3-氟苯硼酸接枝到GNCs上1)活化4-羧基苯硼酸或4-羧基3-氟苯硼酸上的羧基：在1-乙基-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和吗啉乙磺酸的混合液中加入4-羧基苯硼酸或4-羧基3-氟苯硼酸进行反应，活化4-羧基苯硼酸或4-羧基3-氟苯硼酸上的羧基；2)将羧基活化后的4-羧基苯硼酸或4-羧基3-氟苯硼酸接枝到GNCs上：将活化...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷祎凤，刘胜，张玉洁，戴武斌，黄珂，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42