2型糖尿病的治疗方案制造技术

本发明专利技术涉及用于2型糖尿病的治疗方案。

Treatment for type 2 diabetes

The present invention relates to a treatment scheme for type 2 diabetes.

【技术实现步骤摘要】
2型糖尿病的治疗方案本申请是申请日为2012年10月26日、中国申请号为201280065132.1、专利技术名称为“2型糖尿病的治疗方案”的专利技术申请的分案申请。专利
本专利技术的主题是用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合，其中所述2型糖尿病通过至少一种口服抗糖尿病药物不足以控制，所述组合包含(a)desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐，(b)甘精胰岛素或/和其药学可接受盐，和(c)二甲双胍(metformin)或/和其药学可接受盐，其中所述2型糖尿病患者的治疗包括步骤：(i)至少四周化合物(b)和(c)的施用，和(ii)继续通过化合物(a)，(b)和(c)的施用的治疗，其中调节步骤(i)或/和步骤(ii)中所施用化合物(b)的量使得达到或至少接近预定的空腹血糖水平或/和预定的自监测血糖水平。
技术介绍
在健康人中，胰腺的胰岛素释放与血液葡萄糖浓度严格相关。血液葡萄糖水平升高(就像餐后出现的那样)通过胰岛素分泌的相应增加而快速抵消。在空腹条件中，血浆胰岛素水平下降到基础水平，其足以确保葡萄糖对胰岛素敏感性器官和组织的连续供应以及在夜间以低水平保持肝葡萄糖生成。与1型糖尿病形成对比，在2型糖尿病中一般不缺乏胰岛素，但是在许多病例中，特别是在进行性病例中，认为用胰岛素治疗是最合适的疗法(若需要的话，与口服施用抗糖尿病药物组合)。在没有初始症状的情况下，数年里血液葡萄糖水平升高代表一项重大的健康风险。在美国的大规模DCCT研究(TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986)可以清楚显示，血液葡萄糖水平的长期升高是形成糖尿病并发症的一项主要原因。糖尿病并发症的例子是微和大血管损伤，其可能在视网膜病变、肾病或神经病中显现自身，并且导致盲、肾衰竭和四肢损失(lossofextremities)，而且伴随升高的心血管疾病风险。如此，可以推断改善的糖尿病疗法主要必须瞄准将血液葡萄糖尽可能接近地保持在生理学范围中。对于患有2型糖尿病的超重患者，例如体重指数(BMI)≥30的患者存在着特别的风险。在这些患者中，糖尿病风险与超重风险重叠，导致例如与正常重量的2型糖尿病患者相比心血管疾病增加。如此，特别有必要在降低超重的情况下治疗这些患者中的糖尿病。二甲双胍是一种在治疗不响应饮食改良的非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)中使用的双胍降血糖剂。二甲双胍通过改善胰岛素敏感性以及降低葡萄糖的肠吸收来改善血糖控制。二甲双胍通常口服施用。然而，通过二甲双胍可能不足以控制肥胖患者中的2型糖尿病。如此，在这些患者中，可能需要别的措施来控制2型糖尿病。
技术实现思路
胰岛素是一种具有51个氨基酸残基的多肽。胰岛素由具有21个氨基酸残基的A链和具有30个氨基酸残基的B链组成。所述链通过2个二硫化物桥偶联。已经长时间使用胰岛素配制剂来治疗1和2型糖尿病。最近，已经使用胰岛素衍生物和胰岛素类似物。化合物desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010，利西拉来)是一种Exendin-4衍生物。利西拉来在WO01/04156中以SEQIDNO:93披露：SEQIDNO:1:利西拉来(44AS)H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2SEQIDNO:2:Exendin-4(39AS)H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2Exendin是一组可以降低血液葡萄糖浓度的肽。Exendin类似物利西拉来以天然Exendin-4序列的C端截短为特征。利西拉来包含不存在于Exendin-4中的6个C端赖氨酸残基。在本专利技术的上下文中，利西拉来包括其药学可接受盐。本领域技术人员已知利西拉来的药学可接受盐。本专利技术中采用的一种优选的利西拉来药学可接受盐是乙酸盐。本专利技术中，令人惊讶地发现如果仅以甘精胰岛素和二甲双胍的组合(具有任选地另外的抗糖尿病药物，例如噻唑烷二酮)的施用开始治疗，可以提高甘精胰岛素，二甲双胍和利西拉来组合的效力。所述准备期(run-inphase)后，施用甘精胰岛素，二甲双胍和利西拉来的组合(具有任选地另外的抗糖尿病药物，例如噻唑烷二酮)。本专利技术的实施例中，12周的准备期期间，甘精胰岛素导致平均HbA1c值从每组中的8.6％显著降低至利西拉来组中的7.56％和安慰剂组中的7.60％。在24周随机化治疗期期间，两个治疗组中均观察到另外的平均HbA1c值的显著降低。令人惊讶的是，利西拉来组中(甘精胰岛素，二甲双胍和利西拉来的施用)的作用比安慰剂组中(甘精胰岛素，二甲双胍和安慰剂的施用)的更大。利西拉来组中，HbA1c在利西拉来组中降低至6.96％而在安慰剂组中降低至7.30％。此外，通过该治疗方案，令人惊讶的是利西拉来组中达到HbA1c值<7％的患者数比安慰剂组中的更大。在第24周，利西拉来组中56.3％的患者和安慰剂组中38.5％的患者达到HbA1c值<7％(p＝0.0001)。本专利技术实施例的24周试验期期间两个组中的每日甘精胰岛素剂量逐渐增加。令人惊讶的是，利西拉来组中的患者显示每日甘精胰岛素剂量更少的增加而实现HbA1c更大的降低(LS平均差对比安慰剂的2.24U，P值＝0.0300)。因此，如本文所述的，通过2型糖尿病患者的所述治疗方案，每日胰岛素剂量可以降低。所述降低指明了通过本文所述的治疗方案提高的血浆胰岛素浓度。如本文所述的该治疗方案另一个令人惊奇的作用指如通过2-小时餐后血浆葡萄糖(PPG)和餐后葡萄糖偏移所测定的，通过用利西拉来的治疗明显改善餐后血糖控制。相比安慰剂组，利西拉来组中实现了从基线到24周的标准试验餐后2-小时PPG的统计上显著的降低。相对地，相比用安慰剂治疗的患者，用利西拉来治疗的患者中观察到葡萄糖偏移的实质上的降低。此外，用利西拉来的治疗证实了相比安慰剂组，7-点自-监测血浆葡萄糖(SMPG)概要的平均值统计上显著的改善。本专利技术的第一个方面是用于2型糖尿病患者治疗的药物组合，其中所述2型糖尿病通过至少一种口服抗糖尿病药物不足以控制，所述组合包含：(a)desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐，(b)甘精胰岛素或/和其药学可接受盐，和(c)二甲双胍或/和其药学可接受盐，其中所述2型糖尿病患者的治疗包括步骤：(i)至少四周化合物(b)和(c)的施用，和(ii)继续通过化合物(a)，(b)和(c)的施用的治疗，其中调节步骤(i)或/和步骤(ii)中所施用化合物(b)的量使得达到或至少接近预定的空腹血糖水平或/和预定的自监测血糖水平。二甲双胍是1,1-二甲基双胍的国际非专属名称(CAS号657-24-9)。在本专利技术中，术语“二甲双胍”包括任何其药学可接受盐。在本专利技术中，二甲双胍可以口服施用。技术人员知道适本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于2型糖尿病患者治疗的药物组合，其中所述2型糖尿病通过至少一种口服抗糖尿病药物不足以控制，所述组合包括(a)desPro

【技术特征摘要】
2011.10.28 EP 11187169.51.一种用于2型糖尿病患者治疗的药物组合，其中所述2型糖尿病通过至少一种口服抗糖尿病药物不足以控制，所述组合包括(a)desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐，(b)甘精胰岛素或/和其药学可接受盐，和(c)二甲双胍(metformin)或/和其药学可接受盐，其中所述2型糖尿病患者的治疗包括步骤：(i)至少四周化合物(b)和(c)的施用，和(ii)继续通过化合物(a)，(b)和(c)的施用的治疗，其中调节步骤(i)或/和步骤(ii)中所施用化合物(b)的量使得达到或至少接近预定的空腹血糖水平或/和预定的自监测血糖水平。2.权利要求1的药物组合，其中步骤(i)包括至少4周，至少8周，至少12周或至少16周化合物(b)和(c)的施用。3.权利要求1的药物组合，其中步骤(i)在没有施用化合物(a)的条件下进行。4.之前权利要求任何一项的药物组合，其中步骤(i)或/和(ii)进一步包括噻唑烷二酮的施用。5.之前权利要求任何一项的药物组合，其中基于血浆葡萄糖浓度的每日测量值调节步骤(i)或/和(ii)中施用的化合物(b)的量。6.之前权利要求任何一项的药物组合，其中调节步...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·西尔维斯特雷，E·索哈米，X·魏，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特德国有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE