Double chain insulin analogues containing (I) in its N terminal at or near the monomer glucose binding element modified A chain, and (II) in its C terminal at or near the element modified B chain, the element of reversible binding to monomer glucose binding element, the connection can be glucose replacement. The monomeric glucose binding element can be a derivative of the phenyl boric acid (selective halogenation). B can be modified by chain components containing glycol, containing the glycol component derived from monosaccharides, oligosaccharides, two sugar and non sugar glycol or part containing alpha hydroxy carboxylic acid ester part. The analogues can be made by trypsin mediated semisynthetic. In preparation with or without zinc ions (molar ratio of 0 3 ion / insulin analogues monomer) pH 7 8 soluble solution, can strength of U 10 to U 1000. Patients with diabetes can be treated with subcutaneous, intraperitoneal or oral insulin analogues.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有葡萄糖调节的构象转换器的胰岛素类似物关于联邦资助的研究或开发的声明本专利技术在美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的合作协议下,由政府支持完成,资助编号为DK040949。美国政府享有本专利技术的某些权利。专利技术背景本专利技术涉及多肽激素类似物,其含有葡萄糖-构象转换器,因此显示出激素去组装的葡萄糖-反应性速率或与同源细胞受体的葡萄糖-反应性结合。描述了关于通过皮下、腹膜内或静脉内注射治疗患有1型或2型糖尿病的患者和非人类哺乳动物的胰岛素的应用。本专利技术的胰岛素类似物还可以表现出其它增强的药物性质,诸如增加的热力学稳定性,增强的对高于室温的热纤颤的抗性,降低的促有丝分裂性和/或改变的药代动力学和药效学性质。更具体地,本专利技术涉及下述胰岛素类似物,其赋予快速作用(相对于其规则可溶性形式的野生型胰岛素)、中间作用(与本领域已知的NPH胰岛素制剂相当)或延长的作用(与本领域已知的基础胰岛素相当,示例性地如地特胰岛素和甘精胰岛素),使得与以低于生理范围的浓度(<80mg/dl;低血糖)溶解于含有葡萄糖的溶液中时相比,以高于生理范围的浓度(>140mg/dl;高血糖)溶解于含有葡萄糖的溶液中时,所述类似物对胰岛素受体的亲和力更高。非标准蛋白(包括治疗剂和疫苗)的工程改造可以具有广泛的医疗和社会益处。天然存在的蛋白——如通常在人类、其它哺乳动物、脊椎生物、无脊椎生物或真核细胞的基因组中编码的那样——可以进化成在细胞背景下最佳地发挥功能,但对于治疗应用可能是次佳的。这样的蛋白的类似物可以表现出 ...
【技术保护点】
一种胰岛素类似物,其含有在A链N‑末端处或其附近的通过单体葡萄糖结合部分的修饰和变体B链,所述变体B链在其C‑末端处或其附近含有含二醇的修饰或α‑羟基羧酸酯修饰。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.13 US 62/133251;2015.03.13 US 62/1327041.一种胰岛素类似物,其含有在A链N-末端处或其附近的通过单体葡萄糖结合部分的修饰和变体B链,所述变体B链在其C-末端处或其附近含有含二醇的修饰或α-羟基羧酸酯修饰。2.权利要求1的胰岛素类似物,其中所述含二醇的修饰通过含有硫醇基或含有氨基的D-氨基酸的侧链缀合。3.权利要求2的胰岛素类似物,其中所述D-氨基酸是D-半胱氨酸、D-高半胱氨酸、D-赖氨酸、D-鸟氨酸、D-二氨基丁酸或D-二氨基丙酸。4.权利要求1至3中任一项的胰岛素类似物,其中所述单体葡萄糖结合部分包含苯基硼酸或卤素修饰的苯基硼酸衍生物。5.权利要求1至4中任一项的胰岛素类似物,其中所述单体葡萄糖结合部分通过间隔物元件与胰岛素A链缀合,所述间隔物元件任选为具有0至16个碳原子的酰基。6.权利要求1至5中任一项的胰岛素类似物,其中所述单体葡萄糖结合部分与α-氨基官能团连接。7.权利要求6的胰岛素类似物,其中所述单体葡萄糖结合部分与在位置A1处取代的D-赖氨酸、D-鸟氨酸、D-二氨基丁酸或D-二氨基丙酸的侧链氨基官能团连接。8.权利要求6的胰岛素类似物,其中所述单体葡萄糖结合部分与在位置A4处取代的L-赖氨酸、L-鸟氨酸、L-二氨基丁酸或L-二氨基丙酸的侧链氨基官能团连接。9.权利要求7的胰岛素类似物,其中所述单体葡萄糖结合部分同时与A4取代基的侧链氨基官能团连接,所述A4取代基取自L-赖氨酸、L-鸟氨酸、L-二氨基丁酸和L-二氨基丙酸。10.权利要求1至7中任一项的胰岛素类似物,其中所述单体葡萄糖结合部分同时与残基B1的α-氨基官能团连接,或所述胰岛素具有残基B1的缺失,且所述单体葡萄糖结合部分同时与残基B2的α-氨基官能团连接,或所述胰岛素具有残基B1和B2的缺失,且所述单体葡萄糖结合部分同时与残基B3的α-氨基官能团连接,或所述胰岛素具有残基B1-B3的缺失,且所述单体葡萄糖结合部分同时与残基B4的α-氨基官能团连接。11.权利要求1的胰岛素类似物,其B链符合SEQIDNO:7-50中的任一个,且其A链符合SEQIDNO:51-53中的任一个。12.权利要求11的胰岛素类似物,其B链符合SEQIDNO:7-20中的任一个,且其A链符合SEQIDNO:51-53中的任一个。13.权利要求11的胰岛素类似物,其中所述B链包含SEQIDNO:16,且其中所述A链包含SEQIDNO:51。14.权利要求1至13中任一项的胰岛素类似物,其在B24位还含有环己烷基丙氨酸。15.权利要求14的胰岛素类似物,其还含有位置B24的苯丙氨酸的修饰,其选自2-氟-Phe、2-溴-Phe、2-氯-Phe、3-氟-Phe、3-溴-Phe、3-氯-Phe、4-氟-Phe、4-溴-Phe、4-氯-Phe和五氟-Phe。16.权利要求1至13中任一项的胰岛素类似物,其具有在位置B26通过3-单碘-Tyr或(3,5)-二碘-Tyr进行的酪氨酸修饰。17.权利要求1至13中任一项的胰岛素类似物,其在位置B13具有谷氨酰胺。18.权利要求1至17中任一项的胰岛素类似物,其中所述含二醇的修饰是单糖、二糖或寡糖。19.权利要求1的胰岛素类似物,其中所述含二醇的修饰连接至Ser、Thr、Asn、Gln、Cys或高半胱氨酸的侧链。20.权利要求19的胰岛素类似物,其中所述含二醇的修饰通过B链的侧链或ThrB27、ThrB30或两个残基延伸内的氨基酸连接。21.权利要求20的胰岛素类似物,其中所述含二醇的修饰不通过B链的C-末端氨基酸连接。22.权利要求18的胰岛素类似物,其中所述含二醇的修饰是选自葡萄糖、甘露糖和N-乙酰基-半乳糖的单糖。23.权利要求18的胰岛素类似物,其中所述含二醇的修饰是选自葡萄糖-葡萄糖、甘露糖-甘露糖、葡萄糖-甘露糖和甘露糖-葡萄糖的二糖。24.权利要求18的胰岛素类似物,其中所述含二醇的修饰是支链寡糖。25.权利要求1-17中任一项的胰岛素类似物,其中所述含二醇的修饰选自1,3-苯二甲醇、甘露醇、果糖、山梨醇、Tris碱、Fmoc-3,4-二羟基-L-苯丙氨酸、乙酸2-(乙酰氧基甲基)-4-碘丁酯、1(1R,2S,3R,5R)-3-氨基-5-(羟基甲基)-1,2-环戊二醇盐酸盐、2-(N-Fmoc-4-氨基丁基)-1,3-丙二醇、2-(4-氨基丁基)-1,3-丙二醇、3-氨基-1-,2-丙二醇、2-氨基丙烷-1,3-二醇、3-巯基丙烷-1,2-二醇、2-氨基-4-戊烷-1,3-二醇、N-乙酰基-D-半乳糖胺、N-乙酰基奎诺糠胺(quino...
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