包含经取代阴离子化合物的速效胰岛素制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含经取代阴离子化合物的速效胰岛素制剂。本发明专利技术涉及水溶液中的组合物，其包含胰岛素和至少一种经取代阴离子化合物，所述经取代阴离子化合物选自由通过相同或不同的糖苷键键合的1至8之间的离散数u(1≤u≤8)个相同或不同的糖单元构成的骨架组成的经取代阴离子化合物，所述糖单元选自包含环状形式或开环还原形式的己糖的组，所述化合物包含部分取代的羧基官能团，未经取代的羧基官能团是可成盐的。本发明专利技术还涉及包含根据前述权利要求中任一项所述组合物的药物制剂。

Quick acting insulin preparations containing substituted anionic compounds

The invention relates to a quick acting insulin preparation containing a substituted anion compound. The invention relates to a composition in a aqueous solution containing insulin and at least one substituted anionic compound, which is selected as an anionized skeleton composed of a discrete number u (1 < U < U < 8) of the same or different sugar monoglycoides between 1 to 8 of the same or different glucoside bond bonds. Compound, the sugar unit is selected from the group of hexose containing ring form or open ring reduction form, the compound contains partially substituted carboxyl functional groups, and the unsubstituted carboxyl functional groups are salt. The invention also relates to pharmaceutical preparations containing compositions described in any of the preceding claims.

【技术实现步骤摘要】
包含经取代阴离子化合物的速效胰岛素制剂本申请是申请号为201380059092.4的中国专利申请的分案申请，原申请是2013年11月13日提交的PCT国际申请PCT/FR2013/052736于2015年5月12日进入中国国家阶段的申请。
本专利技术涉及速效胰岛素制剂。
技术介绍
自二十世纪80年代初通过基因工程生产胰岛素以来，糖尿病患者受益于人胰岛素对他们的治疗。由于消除了与使用非人胰岛素(特别是猪胰岛素)相关的免疫学风险，这种产品极大改善了这种治疗。但是，皮下注射人胰岛素仅仅在60分钟后具有降血糖效果，这意味着用人胰岛素治疗的糖尿病患者必须在餐前30分钟进行注射。为了改善糖尿病患者的健康和舒适度，一个需要解决的问题是向他们提供比人胰岛素更快速赋予降血糖应答的胰岛素制剂，如果可能的话，接近健康人的降血糖应答的应答。健康个体中内源胰岛素的分泌通过血糖过多立即触发。目标是尽可能缩短注射胰岛素与开始用餐之间的延迟。目前，接受的是，为了使患者接受尽可能好的医疗保健，提供这种制剂是有用的。基因工程已经能够用速效胰岛素类似物的开发来提供这种应答。这些胰岛素是对一个或两个氨基酸进行修饰以便在皮下注射后更迅速吸收到血液室中。这些胰岛素中，赖脯胰岛素(Lilly)、门冬胰岛素(Novo)和赖谷胰岛素(SanofiAventis)是具有比人胰岛素更快的降血糖应答的稳定胰岛素溶液。因此，用这些速效胰岛素类似物治疗的患者可在餐前仅15分钟时进行胰岛素注射。速效胰岛素类似物的原理是形成浓度为100IU/mL的六聚体以确保胰岛素在商业产品中稳定，同时在皮下注射后促进这些六聚体非常迅速的分解以获得速效作用。以商业形式配制的人胰岛素不能获得在动力学方面接近于开始进餐产生的生理学应答(血糖增加)的降血糖应答，因为在工作浓度(100IU/mL)，其在锌和其他赋形剂如苯酚或间甲酚的存在下聚集形成六聚体，但是其在单体和二聚体形式中才有活性。人胰岛素被配制成六聚体形式以在4℃稳定长达2年，因为在单体形式下，其具有非常高的聚集然后原纤维化使得其失去活性的趋势。此外，在这种聚集形式下，其对患者具有免疫风险。与速效胰岛素类似物相比，六聚体分解为二聚体以及二聚体分解为单体使其作用延迟近20分钟(BrangeJ.，等，AdvancedDrugDeliveryReview，35，1999，307-335)。另外，胰岛素类似物进入血液的过程的动力学及其降血糖动力学不是最佳的，因此对具有甚至更短动作时间以接近于健康个体的内源胰岛素分泌的动力学的制剂具有实际需要。Biodel公司通过包含EDTA和柠檬酸的人胰岛素制剂为这个问题提出了一种解决方案，如专利申请US200839365中描述的。EDTA与锌原子络合的能力以及柠檬酸与胰岛素表面存在的阳离子区域的相互作用被描述为降低六聚体形式胰岛素的稳定性，因此降低其动作时间。但是，这种制剂尤其具有使胰岛素的六聚体形式分解的缺点，而这种六聚体是唯一能够满足药物条规的稳定性要求的稳定形式。本申请人名下的PCT专利申请WO2010/122385也是已知的，其描述了可通过添加包含羧基的经取代多糖来解决上述多种问题的人胰岛素或胰岛素类似物制剂。但是，长期和集约使用或甚至儿科使用这种制剂的要求使得本领域技术人员寻求使用摩尔质量和尺寸尽可能小的赋形剂，以便有利于其清除。专利申请WO2010/122385A1和US2012/094902A1中描述为赋形剂的多糖是由长度在统计学上可变并且非常富含与蛋白质活性成分相互作用的可能位点的链构成的化合物。这种富含可能诱导相互作用方面特异性的缺乏，并且更小和更好限定的分子可能使得其能够在这个方面更具特异性。另外，当与在质谱中通常产生非常弥散的噪声信号的聚合物相比，具有清楚定义的骨架的分子在药物代谢动力学或ADME(施用、分布、代谢、消除)实验中通常更容易在生物介质中追踪(例如，MS/MS)。相反地，不排除的是清楚定义且较短的分子可能具有与蛋白质活性成分相互作用的可能位点的不足。特别地，由于其尺寸减小，其不具有与多糖型聚合物相同的特性，因为有聚合物效果的损失，如在实验部分的比较例中证明的。尤其参见在等电点溶解胰岛素的测试和与模型蛋白质(例如白蛋白)相互作用的测试。尽管这些令人沮丧的结果，申请人成功开发了能够通过使用与聚阴离子化合物组合的经取代阴离子化合物加速胰岛素的制剂。此外，在使用多糖的情况下，胰岛素的六聚体性质不受影响，因此制剂的稳定性不受影响，如根据本专利技术在经取代阴离子化合物的存在下通过圆二色谱说明人胰岛素和胰岛素类似物的缔合的实例进一步验证的。
技术实现思路
本专利技术可以解决上述多个问题，因为其尤其能够制备与相应商业胰岛素产品相比，在施用后能够加速人胰岛素或其类似物进入血液的过程并且更快速降低血糖的人胰岛素或胰岛素类似物制剂。本专利技术由水溶液中的组合物组成，所述组合物包含六聚体形式的胰岛素、至少一种经取代阴离子化合物和非聚合物聚阴离子化合物。术语“经取代阴离子化合物”意指由通过相同或不同的糖苷键连接的1至8之间的离散数u(1≤u≤8)个相同或不同的糖单元形成的糖骨架组成的化合物，所述糖单元选自环状形式或开环还原形式的己糖，所述化合物包含部分取代的羧基官能团，未经取代的羧基官能团是可成盐的。在一个实施方案中，胰岛素是六聚体形式。在一个实施方案中，胰岛素是人胰岛素。术语“人胰岛素”意指通过合成或重组获得的肽序列为人胰岛素序列的胰岛素，包括等位变体和同源物。在一个实施方案中，胰岛素是欧洲药典和美国药典中描述的重组人胰岛素。在一个实施方案中，胰岛素是胰岛素类似物。术语“胰岛素类似物”意指相对于人胰岛素的一级序列，一级序列中包含至少一个改变的重组胰岛素。在一个实施方案中，胰岛素类似物选自赖脯胰岛素门冬胰岛素和赖谷胰岛素在一个实施方案中，胰岛素类似物是赖脯胰岛素在一个实施方案中，胰岛素类似物是门冬胰岛素在一个实施方案中，胰岛素类似物是赖谷胰岛素在一个实施方案中，经取代阴离子化合物选自分离形式或作为混合物的经取代阴离子化合物，所述经取代阴离子化合物由通过相同或不同的糖苷键连接的1至8之间的离散数u(1≤u≤8)个相同或不同的糖单元形成的骨架组成，所述糖单元选自环状形式或开环还原形式的己糖，特征在于其被以下取代：a)至少一个通式I的取代基：-[R1]a-[AA]m式I●当具有至少两个取代基时，所述取代基是相同的或不同的，其中：●基团-[AA]表示氨基酸残基●基团-R1-：-为键，则a＝0，并且氨基酸残基-[AA]通过官能团G与骨架直接连接，-或者为C2至C15碳基链，则a＝1，任选地被取代和/或包含选自O、N和S的至少一个杂原子，以及在与氨基酸反应前包含至少一个酸官能团，所述链与氨基酸残基-[AA]形成酰胺官能团并且通过官能团F与所述骨架连接，所述官能团F通过骨架所带有的羟基官能团与基团-R1-的前体所带有的官能团或取代基之间的反应产生，●F是选自醚、酯和氨基甲酸酯官能团的官能团，●G是氨基甲酸酯官能团，●m等于1或2，●-[R1]a-[AA]m对糖单元的取代度j严格大于0并且小于或等于6，0＜j≤6，b)以及任选地一个或更多个取代基-R’1，●取代基-R’1是C2至C15碳基链，其任选地被取代和/或包本文档来自技高网...

【技术保护点】
水溶液中的组合物，其包含：六聚体形式的胰岛素、至少一种经取代阴离子化合物和聚阴离子化合物：‑所述经取代阴离子化合物选自分离形式或作为混合物的经取代阴离子化合物，所述经取代阴离子化合物由通过相同或不同的糖苷键连接的1至8之间的离散数u(1≤u≤8)个相同或不同的糖单元形成的骨架组成，所述糖单元选自环状形式或开环还原形式的己糖，其中它们被以下取代：a)至少一个通式I的取代基：‑[R1]a‑[AA]m   式I·当具有至少两个取代基时，所述取代基是相同的或不同的，其中：·基团‑[AA]表示氨基酸残基·基团‑R1‑：‑为键，则a＝0，并且氨基酸残基‑[AA]通过官能团G与所述骨架直接连接，‑或者为C2至C15碳基链，则a＝1，任选地被取代和/或包含选自O、N和S的至少一个杂原子以及在与氨基酸反应前包含至少一个酸官能团，所述链与所述氨基酸残基‑[AA]形成酰胺官能团并且通过官能团F与所述骨架连接，所述官能团F通过所述骨架所带有的羟基官能团与所述基团‑R1‑的前体所带有的官能团或取代基之间的反应产生，·F是选自醚、酯和氨基甲酸酯官能团的官能团，·G是氨基甲酸酯官能团，·m等于1或2，·‑[R1]a‑[AA]m对糖单元的取代度j严格大于0并且小于或等于6，0＜j≤6，b)以及任选地一个或更多个取代基‑R’1，·所述取代基‑R’1是C2至C15碳基链，其任选地被取代和/或包含选自O、N和S的至少一个杂原子以及碱金属阳离子盐形式的至少一个酸官能团，所述链通过官能团F’与所述骨架连接，所述官能团F’通过所述骨架所带有的羟基官能团或羧酸官能团与所述取代基‑R’1的前体所带有的官能团或取代基之间的反应产生，·F’是醚、酯或氨基甲酸酯官能团，·‑R’1对糖单元的取代度i在0至6‑j之间，0≤i≤6‑j，并且·F和F’相同或不同，·F和G相同或不同，·i+j≤6，·‑R’1与‑R1‑相同或不同，·所述取代基‑R’1所带有的游离的可成盐的酸官能团是碱金属阳离子盐的形式，·所述糖苷键可以是相同的或不同的，选自α或β几何构型的(1，1)、(1，2)、(1，3)、(1，4)或(1，6)型糖苷键，并且‑所述聚阴离子化合物为非聚合物聚阴离子(NPP)化合物，其对锌的亲和力小于胰岛素对锌的亲和力，并且其解离常数KdCa＝[NPP化合物]...

【技术特征摘要】
2012.11.13 FR 12/60808;2012.11.14 FR 12/60855;20121.水溶液中的组合物，其包含：六聚体形式的胰岛素、至少一种经取代阴离子化合物和聚阴离子化合物：-所述经取代阴离子化合物选自分离形式或作为混合物的经取代阴离子化合物，所述经取代阴离子化合物由通过相同或不同的糖苷键连接的1至8之间的离散数u(1≤u≤8)个相同或不同的糖单元形成的骨架组成，所述糖单元选自环状形式或开环还原形式的己糖，其中它们被以下取代：a)至少一个通式I的取代基：-[R1]a-[AA]m式I·当具有至少两个取代基时，所述取代基是相同的或不同的，其中：·基团-[AA]表示氨基酸残基·基团-R1-：-为键，则a＝0，并且氨基酸残基-[AA]通过官能团G与所述骨架直接连接，-或者为C2至C15碳基链，则a＝1，任选地被取代和/或包含选自O、N和S的至少一个杂原子以及在与氨基酸反应前包含至少一个酸官能团，所述链与所述氨基酸残基-[AA]形成酰胺官能团并且通过官能团F与所述骨架连接，所述官能团F通过所述骨架所带有的羟基官能团与所述基团-R1-的前体所带有的官能团或取代基之间的反应产生，·F是选自醚、酯和氨基甲酸酯官能团的官能团，·G是氨基甲酸酯官能团，·m等于1或2，·-[R1]a-[AA]m对糖单元的取代度j严格大于0并且小于或等于6，0＜j≤6，b)以及任选地一个或更多个取代基-R’1，·所述取代基-R’1是C2至C15碳基链，其任选地被取代和/或包含选自O、N和S的至少一个杂原子以及碱金属阳离子盐形式的至少一个酸官能团，所述链通过官能团F’与所述骨架连接，所述官能团F’通过所述骨架所带有的羟基官能团或羧酸官能团与所述取代基-R’1的前体所带有的官能团或取代基之间的反应产生，·F’是醚、酯或氨基甲酸酯官能团，·-R’1对糖单元的取代度i在0至6-j之间，0≤i≤6-j，并且·F和F’相同或不同，·F和G相同或不同，·i+j≤6，·-R’1与-R1-相同或不同，·所述取代基-R’1所带有的游离的可成盐的酸官能团是碱金属阳离子盐的形式，·所述糖苷键可以是相同的或不同的，选自α或β几何构型的(1，1)、(1，2)、(1，3)、(1，4)或(1，6)型糖苷键，并且-所述聚阴离子化合物为非聚合物聚阴离子(NPP)化合物，其对锌的亲和力小于胰岛素对锌的亲和力，并且其解离常数KdCa＝[NPP化合物]r[Ca2+]s/[(NPP化合物)r-(Ca2+)s]小于或等于10-1.5。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述阴离子分子选自聚羧酸及其Na+、K+、Ca2+或Mg2+盐。3.如权利要求2所述的组合物，其中所述聚羧酸选自柠檬酸和酒石酸，及其Na+、K+、Ca2+或Mg2+盐。4.如权利要求1所述的组合物，其中所述阴离子分子选自聚磷酸及其Na+、K+、Ca2+或Mg2+盐。5.如权利要求4所述的组合物，其中所述聚磷酸是三磷酸及其Na+、K+、Ca2+或Mg2+盐。6.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述聚阴离子化合物是由离散数个糖单元形成的糖骨架组成的化合物，所述糖单元由选自海藻糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、纤维二糖、异麦芽糖、麦芽糖醇和异麦芽糖醇的二糖化合物获得。7.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述胰岛素是人胰岛素。8.如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述胰岛素是胰岛素类似物。9.如权利要求8所述的组合物，其中所述胰岛素类似物选自：赖脯胰岛素门冬胰岛素和赖谷胰岛素10.如权利要求8所述的组合物，其中所述胰岛素类似物是赖脯胰岛素11.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中经取代阴离子化合物/胰岛素的质量比为0.5至10。12.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中经取代阴离子化合物的浓度为1.8至36mg/mL。13.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述经取代阴离子化合物选自分离形式或作为混合物的经取代阴离子化合物，所述经取代阴离子化合物由通过相同或不同的糖苷键连接的1至8之间的离散数u(1≤u≤8)个相同或不同的糖单元形成的糖骨架组成，所述糖单元选自环状形式或开环还原形式的己糖，其中所述经取代阴离子化合物被以下取代：a)至少一个通式I的取代基：-[R1]a-[AA]m式I·当具有至少两个取代基时，所述取代基是相同的或不同的，其中：·基团-[AA]-表示氨基酸残基，·基团-R1-：为键，则a＝0，并且氨基酸残基-[AA]通过官能团G与所述骨架直接连接，或者为C2至C15碳基链，则a＝1，任选地被取代和/或包含选自O、N和S的至少一个杂原子以及在与氨基酸反应前包含至少一个酸官能团，所述链与氨基酸残基-[AA]形成酰胺官能团并且通过官能团F与所述骨架连接，所述官能团F通过骨架所带有的羟基官能团与所述基团-R1-的前体所带有的官能团或取代基之间的反应产生，·F是选自醚、酯和氨基甲酸酯官能团的官能团，·G是氨基甲酸酯官能团，·m等于1或2，·-[R1]a-[AA]m对糖单元的取代度j严格大于0并且小于或等于6，0＜j≤6，b)以及任选地一个或更多个取代基-R’1，·所述取代基-R’1是C2至C15碳基链，其任选地被取代和/或包含选自O、N和S的至...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥利维耶·索拉，格拉尔德·索拉，埃马努埃尔·多蒂，里夏尔·沙尔韦，
申请(专利权)人：阿道恰公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR