治疗2型糖尿病患者制造技术

用于在2型糖尿病患者中控制血糖的药物组合，所述组合包含(i)利西拉来或/和其药物上可接受的盐，(ii)甘精胰岛素或/和其药物上可接受的盐，和(iii)任选地二甲双胍或/和其药物上可接受的盐。

Treatment of type 2 diabetes

Drug combination for blood glucose control in patients with type 2 diabetes, the combination contains lixisenatide (I) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (II) insulin glargine or / and pharmaceutically acceptable salts thereof, and (III) optionally metformin or / and pharmaceutically acceptable the salt.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗2型糖尿病患者本专利技术的主题为药物组合，其在2型糖尿病患者中用于控制血糖、用于降低HbA1c值、空腹血糖或/和餐后2小时血糖、用于预防体重增加或/和引起体重减轻、用于降低低血糖风险，该组合包含(i)利西拉来或/和其药物上可接受的盐，(ii)甘精胰岛素或/和其药物上可接受的盐，和(iii)任选地二甲双胍或/和其药物上可接受的盐。在健康人中，胰腺释放胰岛素与血糖浓度紧密相关。餐后出现的血糖水平增加被胰岛素分泌的相应增加快速地抵消。在空腹条件下，血浆胰岛素水平降至基础值，其足以保证血糖对胰岛素敏感的器官和组织的持续供应并且保持肝葡萄糖生成在夜间处于低水平。与I型糖尿病不同的是，在2型糖尿病中通常不缺乏胰岛素，但在许多情况下，特别是在进行性病例中，认定胰岛素治疗为最适当的疗法，如果需要与口服施用的抗糖尿病药物组合的话。历时若干年的血中葡萄糖水平升高而无初始症状表示显著的健康风险。可由美国的大规模DCCT研究(TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986)所清楚地显示出血糖水平的长期增加是发展糖尿病并发症的主要原因。糖尿病并发症的实例为微血管和大血管损伤，其本身可能显示于视网膜病变、肾病或者神经病变且导致失明、肾衰竭和骨端丧失，且伴随有心血管疾病的风险。因此可确定改善的糖尿病疗法主要需要针对将血糖保持尽可能接近地保持在生理学范围内。特定的风险存在于患有2型糖尿病的超重患者，例如具有≥30kg/m2的体重指数(BMI)的患者。在这些患者中，糖尿病风险与超重的风险重迭，这导致例如心血管疾病的增加(相对于具有正常体重的2型糖尿病患者而言)。化合物desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010,利西拉来)为毒蜥外泌肽-4的衍生物。在WO01/04156中将AVE0010披露为SEQIDNO:93：SEQIDNO:1:利西拉来(44个氨基酸)H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2SEQIDNO:2:毒蜥外泌肽-4(39个氨基酸)H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2毒蜥外泌肽(Exendin)是可降低血糖浓度的一类肽。毒蜥外泌肽类似物利西拉来的特征在于天然毒蜥外泌肽-4序列的C-末端截短。利西拉来包含不存在于毒蜥外泌肽-4的六个C-末端赖氨酸残基。利西拉来也称为des-38-脯氨酸-毒蜥外泌肽-4(吉拉毒蜥(Helodermasuspectum))-(1-39)-肽基五-L-赖氨酰基-L-赖氨酰胺(CAS编号320367-13-3)。在本专利技术中，“利西拉来”包括其药物上可接受的盐。本领域技术人员知晓利西拉来的适当的药物上可接受的盐。甘精胰岛素为人胰岛素的类似物。甘精胰岛素为31B-32B-Di-Arg人胰岛素，其在A21位的天冬酰胺进一步被甘氨酸取代。甘精胰岛素也称为Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人胰岛素。甘精胰岛素的CAS编号为160337-95-1。在本专利技术中，“甘精胰岛素”包括其药物上可接受的盐。本领域技术人员知晓甘精胰岛素的适当的药物上可接受的盐。二甲双胍的国际非专有名为1,1-二甲基双胍(CAS编号657-24-9)。二甲双胍为在治疗非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)(其对饮食改变不应答)中使用的双胍类降血糖药。二甲双胍通过改善胰岛素敏感性并降低葡萄糖的肠吸收来改善血糖控制。二甲双胍通常口服施用。然而，在肥胖患者中由二甲双胍控制2型糖尿病可能是不适当的。因此，在这些患者中，可能需要对于控制2型糖尿病的额外的措施。本申请使用的“二甲双胍”包括其药物上可接受的盐。本领域技术人员知晓二甲双胍的适当的药物上可接受的盐。在本专利技术的实施例中，利西拉来、甘精胰岛素和任选地二甲双胍的组合效果已经在肥胖的2型糖尿病患者中测试，该患者使用单独的基础胰岛素或基础胰岛素与一至三种选自由下列组成的群组：二甲双胍、磺酰脲类、二肽基-肽酶-4(DPP-4)抑制剂和格列奈类的口服抗糖尿病药物的组合并未得到良好的控制。甚至通过该治疗，该糖尿病患者仍然具有约为9.2至9.5mmol/L的空腹血糖浓度和约为8.5％的HbA1c值。餐后2小时血糖为约13.8至14.5mmol/L(249至262mg/dL)。这些值仍然超过正常血糖值。令人惊讶的是，通过用利西拉来、甘精胰岛素和任选地二甲双胍的组合治疗可观察到空腹血糖浓度降低至约6.6mmol/L(119mg/dL)。鉴于使用每日一次或每日三次的谷赖胰岛素(insulinglulisine)的比较治疗，利西拉来治疗的体重降低在统计学上是有优势的。终止上述预先治疗且滴定甘精胰岛素(任选地与二甲双胍组合)达12周实现了空腹SMPG的血糖靶标为4.4至5.6mmol/L而无复发性或严重低血糖，然后开始使用利西拉来、甘精胰岛素和任选地二甲双胍的组合治疗导致了空腹血糖浓度由9.16mmol/L至6.91mmol/L的初始降低以及HbA1c由8.51％至7.87％的初始降低。鉴于使用每日一次或每日三次的谷赖胰岛素的比较治疗，利西拉来治疗所记载的低血糖在数字上显著较低。因此，相对于膳食胰岛素(如谷赖胰岛素)而言，甘精胰岛素与利西拉来和任选地二甲双胍的组合可称为优选的选择，从而得到有意义的具有较少低血糖且具有体重减轻的血糖靶标，这是因为基础胰岛素+口服抗糖尿病化合物或基础胰岛素+膳食胰岛素(推注施用)难于控制肥胖的、胰岛素治疗的2型糖尿病患者。本专利技术的第一方面为用于在2型糖尿病患者中控制血糖的药物组合，该组合包含(i)利西拉来或/和其药物上可接受的盐，(ii)甘精胰岛素或/和其药物上可接受的盐，和(iii)任选地二甲双胍或/和其药物上可接受的盐。在该方面，优选地，待治疗的2型糖尿病用单独的化合物(b)和任选地化合物(c)并未得到充分(adequately)控制。如经本申请披露的实施例所证实，本申请所述的组合可用于改善血糖控制。在本专利技术中，“改善血糖控制”或“控制血糖”具体是指改善餐后2小时血糖浓度、改善空腹血糖浓度或/和改善HbA1c值。具体地，“改善血糖控制”或“控制血糖”包括改善餐后2小时血糖浓度。具体地，“改善血糖控制”或“控制血糖”包括降低餐后2小时血糖浓度。降低具体是指餐后2小时血糖浓度达到正常血糖值或至少接近这些值。具体地，“改善血糖控制”或“控制血糖”包括改善空腹血糖浓度。具体地，改善空腹血糖浓度包括降低空腹血糖浓度。降低具体是指空腹血糖浓度达到正常血糖值或至少接近这些值。具体地，“改善血糖控制”或“控制血糖”包括改善HbA1c值。具体地，改善HbA1c值包括降低HbA1c值。降低HbA1c值具体是指HbA1c值降低至低于6.5％或7％。本专利技术的另一方面为药物组合，其用于在2型糖尿病患者中改善HbA1c值、空腹血糖或/和餐后2小时血糖，该组合包含(i)利西本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于在2型糖尿病患者中控制血糖的药物组合，所述组合包含(i)利西拉来或/和其药物上可接受的盐，(ii)甘精胰岛素或/和其药物上可接受的盐，和(iii)任选地二甲双胍或/和其药物上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.13 EP 15159064.31.用于在2型糖尿病患者中控制血糖的药物组合，所述组合包含(i)利西拉来或/和其药物上可接受的盐，(ii)甘精胰岛素或/和其药物上可接受的盐，和(iii)任选地二甲双胍或/和其药物上可接受的盐。2.权利要求1的用于所述用途的药物组合，其中待治疗的2型糖尿病单独用化合物(b)和任选地化合物(c)并未得到适当控制。3.权利要求1或2的用于所述用途的药物组合，其中待治疗的患者是肥胖的。4.上述权利要求中任一项的用于所述用途的药物组合，其中待治疗的患者的年龄为至少65岁。5.上述权利要求中任一项的用于所述用途的药物组合，其中在使用权利要求1的组合的疗法开始前，当用基础胰岛素单一疗法或基础胰岛素以及选自由下列组成的群组：单独的二甲双胍、磺酰脲类、DPP-4抑制剂或格列奈类的单独使用的一至三种口服抗糖尿病药物治疗时，所述患者所具有的空腹血糖为至少9mmol/L。6.上述权利要求中任一项的用于所述用途的药物组合，其中在使用权利要求1的组合的疗法开始前，当用单独的化合物(b)和任选地化合物(c)治疗时，所述患者所具有的空腹血糖浓度的范围为5.6至6.9mmol/L或空腹血糖浓度为至少6.6mmol/L。7.上述权利要求中任一项的用于所述用途的药物组合，其中在使用权利要求1的组合的疗法开始前，当用基础胰岛素单一疗法或基础胰岛素以及选自由下列组成的群组：单独的二甲双胍、磺酰脲类、DPP-4抑制剂或格列奈类的单独使用的一至三种口服抗糖尿病药物治疗时，所述患者所具有的HbA1c为至少8.5％。8.上述权利要求中任一项的用于所述用途的药物组合，其中在使用权利要求1的组合的疗法开始前，当用单独的化合物(...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·罗伊，E·苏阿米，N·代米尔，J·叶，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特德国有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE