D型肝炎病毒(HDV)iRNA组合物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及以D型肝炎病毒(HDV)基因组为靶向的RNAi剂，如双链RNAi剂，及使用此类RNAi剂来抑制一种或多种HBV基因的表达的方法以及治疗患有HDV感染和/或HDV相关病症的患者的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】D型肝炎病毒(HDV)iRNA组合物及其使用方法相关申请本申请案主张于2014年11月10日递交的第62/077,672号美国专利临时申请案的优先权，该临时申请案的整体内容是借由引用而并入本文。本申请案主张于2014年11月10日递交的第62/077,799号美国专利临时申请案及于2015年3月24日递交的第62/137,464号美国专利临时申请案的优先权。前述临时申请案的整体内容是各自借由引用而并入本文。本申请案是与2015年11月10日递交的题为“HepatitisBViris(HBV)iRNACompositionsandMethodsofUseThereof”的第PCT/US2015/XXXXX号国际专利申请案(AttorneyDocketNo.:121301-02820)相关，后者的整体内容是借由引用而并入本文。序列表本申请案是含有序列表，该序列表已经以ASCII格式经由电子版形式缴交且借由引用而一起整体并入本文。于2015年11月6日创建的所述ASCII副本是命名为121301-02820_SL.txt，其大小为774,780字节。
技术介绍
D型肝炎病毒或丁型肝炎病毒(HDV)是人类病原体。事实上，HDV感染在若干非洲国家、亚马逊地区及中东非常流行，而在除地中海地区外的工业化国家并不盛行。然而，该病毒有缺陷且依赖于B型肝炎病毒(HBV)提供的必须辅助功能来传输；事实上，HDV需要与HBV同时感染(合并感染)或与预先存在的HBV感染叠加(重复感染)以变得易感染且快速增长。特别地，HDV需要该含有B型肝炎的表面抗原的HBV病毒外壳。在人类病毒性中，HDV是独特的，其具有约1,700个碱基的环状RNA基因组(参见，如，GenbankAccessionNo.M21012.1(GI:329989))，因此是人类中最小致病原(infectionsagent)，且类似于类病毒及植物的卫星RNA。HDV是借由未知于动物细胞的滚环机制而复制，具有自切性核糖酶，且借由正常仅接受DNA模板的宿主RNA聚合酶而转录(CiancioandRizzetto,Nat.Rev.11:68-71,2014)。HDV是环状单链RNA病毒，具有的核苷酸范围为1,672个(dFr45株，Genbank登录号AX741144)至1,697个(dFr47，GenBank登录号AX741149)。独特的开读框是借由肝细胞核内的修饰步骤来编码小的及大的丁型肝炎(分别为sHD与lHD)的抗原。HDV的基因多样性是与隔离群的地理起源有关，存在有指称为HDV-1至HDV-8的至少8种基因型。与分布甚广的HDV-1不同，HDV-2(先前记为HDV-IIa)仅于日本、台湾、及雅库特，俄罗斯发现；HDV-4(先前记为HDV-IIb)仅于台湾及日本发现；HDV-3造成亚马逊区域严重且暴发性肝炎的流行(9)；以及，HDV-5、HDV-6、HDV-7、及HDV-8于非洲发现(LeGaletal.,Emerg.Infect.Dis.12:1447-1450,2006)。全世界超过4亿人慢性感染HBV。再者，1980年代末期，全球至少5％的B型肝炎表面抗原(HBsAg)带原者(约1,500万人)被评估为亦感染HDV。感染HBV的受试者增加了发生严重肝病如慢性肝炎、肝硬化、肝脏衰竭、及肝细胞癌(HCC)的风险，据估计此类疾病每年造成600,000例死亡，此类受试者体内的HDV感染(合并感染或重复感染)可导致与HBV相关的严重的急性及慢性肝病。实际上，HDV的重复感染及合并感染是导致比单独感染HBV更严重的并发症。此类并发症是包括对于标准治疗方法的抗性、在急性感染中出现肝脏衰竭的更大可能性、以及更快进展为肝硬化，且在慢性感染中发展为肝癌的机会增加。与B型肝炎病毒组合，D型肝炎病毒是具有全部肝炎感染中最高的20％致死率。据此，该
中存在有对于用于感染HDV和/或患有HDV相关疾病的受试者的替代疗法及组合疗法的需求。
技术实现思路
本专利技术是提供一种iRNA组合物，其是影响D型肝炎病毒(HDV)基因的RNA转录本的RNA诱导沉默复合物(RISC)介导的裂解。该HDV基因可在细胞中，该细胞是受试者如人体内的细胞。本专利技术还提供治疗受试者的方法及疗法，该受试者是患有从抑制或降低HDV基因的表达中获益的疾病，如HDV感染和/或HDV相关疾病，如B型肝炎病毒感染、慢性B型肝炎感染(CHB)、慢性D型肝炎感染(CHD)、肝硬化、肝脏衰竭、及肝细胞癌(HCC)，是使用iRNA组合物来抑制HDV基因的表达，且该iRNA组合物是影响HDV基因的RNA转录本的RNA诱导沉默复合物(RISC)介导的裂解。由于HDV是依赖于HBV提供的必须辅助功能来传输，该治疗HDV的方法可包含有用于治疗HBV和/或HBV相关疾病如D型肝炎病毒感染、慢性D型感染感染(CHD)、慢性B型肝炎感染(CHB)、肝硬化、肝脏衰竭、及肝细胞癌(HCC)的药剂及疗法。某些方面中，本专利技术的RNAi剂已经设计为以HDV基因组中的保留区域为靶向，该区域存在于HDV的8种血清型(HDV-1、HDV-2、HDV-3、HDV-4、HDV-5、HDV-6、HDV-7、及HDV-8)的至少2个，优选3个，或更多个内。据此，一方面，本专利技术是提供双链RNAi剂，用于抑制D型肝炎病毒(HDV)于细胞中的表达。该双链RNAi剂是包括形成双链区域的正义链及反义链，其中，该正义链包含与SEQIDNO:29的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，该反义链包含与SEQIDNO:30的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸的至少15个连续核苷酸；其中，该正义链的实质上全部核苷酸及该反义链的实质上全部核苷酸是经修饰的核苷酸，其中，该正义链是接合至附接于3’-末端的配体，以及，其中，该配体是通过二价或三价分支链连接子附接的一个或多个GalNAc。另一方面，本专利技术是提供双链RNAi剂，用于抑制D型肝炎病毒(HDV)于细胞中的表达。该双链RNAi剂是包括形成双链区域的正义链及反义链，其中，该正义链包含与SEQIDNO:31的核苷酸序列差异不超过3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，该反义链包含与SEQIDNO:32的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸的至少15个连续核苷酸；其中，该正义链的实质上全部核苷酸及该反义链的实质上全部核苷酸是经修饰的核苷酸，其中，该正义链是接合至附接于3’-末端的配体，以及，其中，该配体是通过二价或三价分支链连接子附接的一个或多个GalNAc。一方面，本专利技术是提供双链RNAi剂，用于抑制D型肝炎病毒(HDV)于细胞中的表达。该双链RNAi剂是包括形成双链区域的正义链及反义链，其中，该正义链包含与SEQIDNO:33的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，该反义链包含与SEQIDNO:34的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸的至少15个连续核苷酸；其中，该正义链的实质上全部核苷酸及该反义链的实质上全部核苷酸是经修饰的核苷酸，其中，该正义链是接合至附接于3’-末端的配体，以及，其中，该配体是通过二价或三价分支链连接子附接的一个或多个GalNAc。一方面，本专利技术是提供双链RNAi剂，用于抑制D型肝炎病毒(HDV)于细本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双链RNAi剂，用于抑制D型肝炎病毒(HDV)于细胞内的表达，其中，该双链RNAi剂包含形成双链区域的选自下组的正义链及反义链，该组由以下各项组成(a)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQ ID NO:29的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQ ID NO:30的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；(b)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQ ID NO:31的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQ ID NO:32的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；(c)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQ ID NO:33的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQ ID NO:34的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；(d)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQ ID NO:35的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQ ID NO:36的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；(e)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQ ID NO:37的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQ ID NO:38的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；(f)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQ ID NO:39的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQ ID NO:40的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；(g)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQ ID NO:41的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQ ID NO:42的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；(h)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQ ID NO:43的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQ ID NO:44的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；以及(i)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQ ID NO:2551的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQ ID NO:2552的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；其中，该正义链的实质上全部的核苷酸及该反义链的实质上全部的核苷酸是经修饰的核苷酸，其中，该正义链是接合至附接于3’‑末端的配体，以及其中，该配体是通过二价或三价分支链连接子附接的一个或多个GalNAc衍生物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.10 US 62/077,799;2014.11.10 US 62/077,672;1.一种双链RNAi剂，用于抑制D型肝炎病毒(HDV)于细胞内的表达，其中，该双链RNAi剂包含形成双链区域的选自下组的正义链及反义链，该组由以下各项组成(a)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:29的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:30的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；(b)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:31的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:32的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；(c)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:33的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:34的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；(d)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:35的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:36的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；(e)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:37的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:38的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；(f)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:39的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:40的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；(g)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:41的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:42的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；(h)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:43的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:44的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；以及(i)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:2551的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:2552的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；其中，该正义链的实质上全部的核苷酸及该反义链的实质上全部的核苷酸是经修饰的核苷酸，其中，该正义链是接合至附接于3’-末端的配体，以及其中，该配体是通过二价或三价分支链连接子附接的一个或多个GalNAc衍生物。2.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中，该反义链的核苷酸序列中3个核苷酸差异中的一个或多个是该反义链中的错配核苷酸。3.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中，该反义链的核苷酸序列中3个核苷酸差异中的一个或多个是该正义链中的错配核苷酸。4.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中，该正义链的全部核苷酸及该反义链的全部核苷酸是经修饰的核苷酸。5.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中，该正义链及该反义链包含互补性区域，该区域包含至少15个连续核苷酸，其与表11、12、31及32任一者中列述的任一序列差异不多于3个核苷酸。6.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中，该正义链及该反义链包含互补性区域，该区域包含至少15个连续核苷酸，其与AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、及AD-70275.1的任意一个正义链及反义链差异不多于3个核苷酸。7.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中，该正义链及该反义链包含互补性区域，该区域包含至少15个连续核苷酸，其与AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、及AD-70295.1的任意一个正义链及反义链差异不多于3个核苷酸。8.如权利要求1至7中任一项所述的双链RNAi剂，其中，该经修饰的核苷酸中的至少一个选自下组，该组由以下各项组成：3’-末端脱氧胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修饰的核苷酸、2'-氟修饰的核苷酸、2'-脱氧修饰的核苷酸、锁核苷酸、未锁核苷酸、构型限定核苷酸、约束性乙基核苷酸、无碱基核苷酸、2’-氨基修饰的核苷酸、2’-O-烯丙基修饰的核苷酸、2’-C-烷基修饰的核苷酸、2’-羟基修饰的核苷酸、2’-甲氧基乙基修饰的核苷酸、2’-O-烷基修饰的核苷酸、吗啉基核苷酸、氨基磷酸酯、包含非天然碱基的核苷酸、四氢吡喃修饰的核苷酸、1,5-脱水己糖醇修饰的核苷酸、环己烯基修饰的核苷酸、包含硫代磷酸酯基的核苷酸、包含甲基磷酸酯基的核苷酸、包含5’-磷酸酯的核苷酸、以及包含5’-磷酸酯模拟物的核苷酸。9.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中，至少一个链包含至少1个核苷酸的3’突出端。10.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中，至少一个链包含至少2个核苷酸的3’突出端。11.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中，该双链区域的长度是15至30对核苷酸对。12.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中，该双链区域的长度是17至23对核苷酸对。13.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中，该双链区域的长度是17至25对核苷酸对。14.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中，该双链区域的长度是23至27对核苷酸对。15.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中，该双链区域的长度是19至21对核苷酸对。16.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中，该双链区域的长度是21至23对核苷酸对。17.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中，每一链是具有15至30个核苷酸。18.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中，每一链是具有19至30个核苷酸。19.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中，该配体是20.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中，该RNAi剂是如以下方案所示的接合至该配体其中，X是O或S。21.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中，该RNAi剂是选自表11、12、31及32的任一者中列述的RNAi剂组。22.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中，该RNAi剂是选自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1的任一者所组成的组。23.一种双链RNAi剂，用于抑制D型肝炎病毒(HDV)于细胞内的表达，其中，该双链RNAi剂包含形成双链区域的正义链及反义链，其中，该正义链包含表11、12、31及32的任一者中提供的任一正义序列，该反义链包含表11、12、31及32的任一者中提供的任一反义序列，其中，该正义链的实质上全部核苷酸及该反义链的实质上全部核苷酸是经修饰的核苷酸，其中，该正义链是接合至附接于3’-末端的配体，以及其中，该配体是通过二价或三价分支链连接子附接的一个或多个GalNAc衍生物。24.如权利要求23所述的双链RNAi剂，其中，该RNAi剂是选自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1的任一者所组成的组。25.如权利要求23所述的双链RNAi剂，其中，该RNAi剂是选自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、及AD-70295.1的任一者所组成的组。26.如权利要求23所述的双链RNAi剂，其中，该正义链的全部核苷酸及该反义链的全部核苷酸包含修饰。27.如权利要求23所述的双链RNAi剂，其中，该经修饰的核苷酸中的至少一个选自下组，该组由以下各项组成：3’-末端脱氧胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修饰的核苷酸、2'-氟修饰的核苷酸、2'-脱氧修饰的核苷酸、锁核苷酸、未锁核苷酸、构型限定的核苷酸、约束性乙基核苷酸、无碱基核苷酸、2’-氨基修饰的核苷酸、2’-O-烯丙基修饰的核苷酸、2’-C-烷基修饰的核苷酸、2’-羟基修饰的核苷酸、2’-甲氧基乙基修饰的核苷酸、2’-O-烷基修饰的核苷酸、吗啉基核苷酸、氨基磷酸酯、包含非天然碱基的核苷酸、四氢吡喃修饰的核苷酸、1,5-脱水己糖醇修饰的核苷酸、环己烯基修饰的核苷酸、包含硫代磷酸酯基的核苷酸、包含甲基磷酸酯基的核苷酸、包含5’-磷酸酯的核苷酸、以及包含5’-磷酸酯模拟物的核苷酸。28.如权利要求27所述的双链RNAi剂，其中，该5’-磷酸酯模拟物是5’-乙烯基磷酸酯(5’-VP)。29.如权利要求23至28中任一项所述的双链RNAi剂，其中，该配体是30.如权利要求29所述的双链RNAi剂，其中，该RNAi剂是如以下方案所示的接合至该配体其中，X是O或S。31.一种组合物，其包含两种或更多种用于抑制D型肝炎病毒(HDV)于细胞中的表达的双链RNAi剂，其中，每一双链RNAi剂是独立包含形成双链区域的选自下组的正义链及反义链，该组由以下各项组成(a)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:29的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:30的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；(b)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:31的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:32的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；(c)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:33的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:34的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；(d)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:35的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:36的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；(e)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:37的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:38的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；(f)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:39的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:40的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；(g)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:41的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:42的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；(h)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:43的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:44的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；以及(i)正义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:2551的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；且反义链包含至少15个连续核苷酸，与SEQIDNO:2552的核苷酸序列差异不多于3个核苷酸；其中，该每一正义链的实质上全部的核苷酸及该每一反义链的实质上全部的核苷酸是经修饰的核苷酸，其中，该每一正义链是独立接合至附接于3’-末端的配体，以及其中，该配体是通过二价或三价分支链连接子附接的一个或多个GalNAc衍生物。32.如权利要求31所述的组合物，其中，该反义链的核苷酸序列中3个核苷酸差异中的一个或多个是该反义链中的错配核苷酸。33.如权利要求31所述的组合物，其中，该反义链的核苷酸序列中3个核苷酸差异中的一个或多个是该正义链中的错配核苷酸。34.如权利要求31所述的组合物，其中，该正义链的全部核苷酸及该反义链的全部核苷酸是经修饰的核苷酸。35.如权利要求31所述的组合物，其中，该正义链及该反义链包含互补性区域，该区域包含至少15个连续核苷酸，其与表11、12、31及32的任一者中提供的任一序列差异不多于3个核苷酸。36.如权利要求31所述的组合物，其中，该RNAi剂是选自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1的任一者所组成的组。37.如权利要求31所述的组合物，其中，该RNAi剂是选自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、及AD-70295.1的任一者所组成的组。38.如权利要求31至37中任一项所述的组合物，其中，该经修饰的核苷酸中的至少一个选自下组，该组由以下各项组成：3’-末端脱氧胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修饰的核苷酸、2'-氟修饰的核苷酸、2'-脱氧修饰的核苷酸、锁核苷酸、未锁核苷酸、构型限定的核苷酸、约束性乙基核苷酸、无碱基核苷酸、2’-氨基修饰的核苷酸、2’-O-烯丙基修饰的核苷酸、2’-C-烷基修饰的核苷酸、2’-羟基修饰的核苷酸、2’-甲氧基乙基修饰的核苷酸、2’-O-烷基修饰的核苷酸、吗啉基核苷酸、氨基磷酸酯、包含非天然碱基的核苷酸、四氢吡喃修饰的核苷酸、1,5-脱水己糖醇修饰的核苷酸、环己烯基修饰的核苷酸、包含硫代磷酸酯基的核苷酸、包含甲基磷酸酯基的核苷酸、包含5’-磷酸酯的核苷酸、以及包含5’-磷酸酯模拟物的核苷酸。39.一种组合物，用于抑制D型肝炎病毒(HDV)于细胞中的表达，该组合物包含：(a)第一双链RNAi剂，包含形成双链区域的第一正义链及第一反义链，其中，该第一正义链的实质上全部核苷酸及该第一反义链的实质上全部核苷酸是经修饰的核苷酸，其中，该第一正义链是接合至附接于3’-末端的配体，以及其中，该配体是通过二价或三价分支链连接子附接的一个或多个GalNAc衍生物；以及(b)第二双链RNAi剂，包含形成双链区域的第二正义链及第二反义链，其中，该第二正义链的实质上全部核苷酸及该第二反义链的实质上全部核苷酸是经修饰的核苷酸，其中，该第二正义链是接合至附接于3’-末端的配体，以及其中，该配体是通过二价或三价分支链连接子附接的一个或多个GalNAc衍生物；其中，该第一正义链及第二正义链各自独立包含选自表11、12、31及32的任一者中提供的任一正义序列所组成组的序列，以及其中，该第一反义链及第二反义链各自独立包含选自表11、12、31及32的任一者中提供的任一反义序列所组成组的序列。40.如权利要求39所述的组合物，其中，该第一正义链及第二正义链各自独立包含选自AD-70260.1、AD-70232.1、AD-70249.1、AD-70244.1、AD-70272.1、AD-70228.1、AD-70255.1、AD-70278.1、AD-70295.1、AD-67200.1、AD-67211.1、AD-67199.1、AD-67202.1、AD-67208.1、AD-67210.1、AD-70259.1、AD-70267.1、AD-70272.1、AD-70271.1、AD-70268.1、AD-70269.1、AD-70232.1、AD-70256.1、AD-70257.1、或AD-70275.1的任一正义序列所组成组的序列。41.如权利要求39所述的组合物，其中，该第一反义链及第二反义链各自独立...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·辛克尔，V·贾达夫，M·迈尔，M·玛诺哈兰，S·米尔斯泰恩，S·舒尔加莫斯卡亚，K·G·拉杰夫，L·塞普洛伦奇诺，徐慧磊，
申请(专利权)人：阿尔尼拉姆医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US