作为mIDH1抑制剂的5-羟烷基苯并咪唑类制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的苯并咪唑‑2‑胺类∶

5- hydroxyalkyl benzimidazole as a mIDH1 inhibitor

The invention relates to benzimidazole 2 (I) amines:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为mIDH1抑制剂的5-羟烷基苯并咪唑类本专利技术涉及本文所描述和所定义的通式(I)的5-羟烷基苯并咪唑化合物、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、含有所述化合物的药物组合物和联用药，以及所述化合物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物以单一药剂或与其它活性组分的联用药形式用于治疗或预防疾病，尤其是肿瘤。专利技术背景本专利技术涉及抑制突变的异柠檬酸脱氢酶1(mIDH1R132H)的化合物、制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和联用药、所述化合物用于制备用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途以及制备所述化合物使用的中间体化合物。异柠檬酸脱氢酶(IDH)是细胞代谢中的关键酶，它使异柠檬酸转化为α-酮戊二酸，并且属于2个亚组，通过使用不同的电子受体来限定。它们中的两个，异柠檬酸脱氢酶1和2使用NADP(+)作为电子受体。IDH1位于细胞质和过氧化物酶体中，而IDH2位于线粒体中，作为TCA循环的组成部分，例如，在下面的反应中∶异柠檬酸+NADP+→α-酮戊二酸+CO2+NADPH+H+两种酶都起到同源二聚体的作用。在各种肿瘤实体中，包括神经胶质瘤、急性骨髓性白血病(AML)、软骨肉瘤、胆管细胞癌、黑素瘤、前列腺癌、血管免疫母细胞的T细胞淋巴瘤等等，IDH1或IDH2在独立的氨基酸位置发生突变(BalssJ.ActaNeuropathol.2008Dec;116(6):597-602,MardisER,NEnglJMed.2009Sep10;361(11):1058-66,AmaryMF,JPathol.2011Jul;224(3):334-43,BorgerDR,Oncologist.2012;17(1):72-9,ShibataT,AmJPathol.2011Mar;178(3):1395-402,GhiamAF,Oncogene.2012Aug16;31(33):3826,CairnsRA,Blood.2012Feb23;119(8):1901-3)。这种突变始终是杂合的，并且互相排斥。已经在酶的催化域(负责2-酮戊二酸配位)的关键位置发现这些点突变的大部分，例如，IDH1R100、IDH1R132、IDH1G97和IDH2R140、IDH2R172(DangL.,Nature,2009Dec10;462(7274):739-44)。在神经胶质瘤中，所有非原发性恶性胶质瘤的70%以上是IDH1突变的，并且在92.7%的IDH1突变的肿瘤当中，精氨酸被组氨酸替代(IDH1R132H)(HartmannC,ActaNeuropathol.2009Oct;118(4):469-74)。在那些催化残基上替代野生型氨基酸，会引起酶的新生活性，使α-酮戊二酸转化为R-2-羟基戊二酸(2-HG)。2-HG是代谢废物，但也是肿瘤代谢物(oncometabolite)，且被认为有助于肿瘤生成(DangL.,Nature,2009Dec10;462(7274):739-44)。2-HG在正常细胞中仅以极低的水平生成，但隐藏IDH突变的细胞产生高水平的2-HG。在具有IDH突变的肿瘤中也发现了高数量的2-HG。在具有高2-HG水平的其它病症的患者中也描述了IDH突变，例如，在罕有的神经代谢病中，其特征在于超生理水平的2-HG(2-HG酸尿)(KranendijkM,Science.2010Oct15;330(6002):336)。由此，抑制IDH突变和它的新生活性是肿瘤及其它IDH突变相关的病症的潜在治疗方案。WO02/092575A1涉及作为膜融合相关事件(例如转输)的抑制剂的苯并咪唑化合物。WO03/007945A1和WO02/04425A2尤其涉及作为RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂的苯并咪唑化合物。WO2009/059214A1涉及Aβ-结合苯并咪唑衍生物。WO2008/153701A1涉及作为KSP驱动蛋白活性的抑制剂的苯并咪唑化合物。WO2005/121132A1涉及具有抗HCV效果的稠合的杂环化合物。EP0385850A2公开了用于治疗心血管疾病和十二指肠溃疡的苯并咪唑和氮杂苯并咪唑衍生物。WO00/32578A1公开了作为玻连蛋白受体拮抗剂的苯并咪唑化合物。WO2004/085425A1尤其公开了具有VEGFR/KDR抑制活性的苯并咪唑化合物。EP1810677A1公开了作为GPR40受体功能调节剂的苯并咪唑化合物。EP1069124A1公开了作为ORL1-受体激动剂的2-苯并咪唑基胺化合物。WO2010/034796A1公开了作为酶抑制剂的苯并咪唑化合物，所述酶属于类花生酸和谷胱甘肽代谢家族中的膜相关的蛋白。WO2009/116074A2公开了作为大麻素调节剂的取代的苯并咪唑类。WO03/074515A1公开了作为TIE-2和/或VEGFR-2抑制剂的苯并咪唑衍生物。WO2005/044793A2尤其公开了作为CRF受体拮抗剂的苯并咪唑化合物。WO2006/099379A2公开了作为β-分泌酶抑制剂的吲哚衍生物。WO2010/100249A1尤其公开了作为微粒体前列腺素E2合酶-1的抑制剂的苯并咪唑化合物。WO2010/151441A1公开了影响SKOV3和A2780细胞的活力的苯甲酰胺衍生物。然而，上述现有技术没有描述本文所定义的本专利技术的通式(I)的特定取代的苯并咪唑化合物，或本文所描述和所定义的其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物(以下简称为“本专利技术的化合物”)，或它们的药理学活性。现在已经发现，并且这构成了本专利技术的基础：所述本专利技术的化合物具有令人惊讶的和有利的性能。尤其是，已经发现，所述本专利技术的化合物有效地抑制突变的异柠檬酸脱氢酶1(mIDH1R132H)，并因此可以用于治疗或预防无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎性响应的疾病，或伴有无控的细胞生长、增殖和/或存活、不合适的细胞免疫响应或不合适的细胞炎性响应的疾病，例如：血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移病变，例如：白血病和脊髓发育不良综合征、恶性淋巴瘤（包括血管免疫母细胞的T细胞淋巴瘤）、头和颈部肿瘤，包括脑瘤和大脑转移病变(例如间变性星形细胞瘤、扩散性星形细胞瘤、恶性胶质瘤、寡枝神经胶质细胞瘤、继发性的多形性胶质母细胞瘤)、胸部肿瘤（包括非小细胞和小细胞肺肿瘤）、胃肠肿瘤（包括胆管细胞癌）、内分泌腺肿瘤、乳腺肿瘤及其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤（包括肾、膀胱和前列腺肿瘤）、皮肤肿瘤和肉瘤（包括软骨肉瘤，和/或其转移病变）。专利技术描述按照第一个方面，本专利技术包括通式(I)的化合物∶其中∶R1代表卤素原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、(C1-C6-卤代烷基)-S(=O)-、(C1-C6-卤代烷基)-S(=O)2-、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R10)R11和-N(R10)R11；R2代表氢原子；R本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.16 EP 15177043.51.式(I)的化合物其中∶R1代表卤素原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、(C1-C6-卤代烷基)-S(=O)-、(C1-C6-卤代烷基)-S(=O)2-、-C(=O)OR9、-C(=O)N(R10)R11和-N(R10)R11；R2代表氢原子；R3代表选自下列的基团∶其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；R4代表氢原子或卤素原子；R5代表C1-C10-羟烷基，所述基团任选被一或两个C1-C2-卤代烷基取代；R6代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基和氰基；R7代表氢原子；或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。2.按照权利要求1的化合物，其中∶R1代表卤素原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基和C1-C6-卤代烷氧基；R2代表氢原子；R3代表选自下列的基团：其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；R4代表氢原子或卤素原子；R5代表C1-C8-羟烷基，所述基团任选被一或两个C1-C2-卤代烷基取代；R6代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基和C1-C6-卤代烷氧基；R7代表氢原子；或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。3.按照权利要求1的化合物，其中∶R1代表卤素原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-卤代烷氧基；R2代表氢原子；R3代表选自下列的基团∶其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；R4代表氢原子或卤素原子；R5代表C1-C6-羟烷基，所述基团任选被一或两个C1-C2-卤代烷基取代；R6代表氢原子或卤素原子或选自下列的基团∶C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基和C1-C3-卤代烷氧基；R7代表氢原子；或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。4.按照权利要求1的化合物，其中∶R1代表选自下列的基团∶异丙基、异丙氧基和三氟甲氧基；R2代表氢原子；R3代表选自下列的基团∶其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；R4代表氢原子；R5代表C1-C5-羟烷基，所述基团任选被三氟甲基取代；R6代表氢原子或氟原子或选自下列的基团∶甲基和甲氧基；R7代表氢原子；或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。5.按照权利要求1的化合物，其中∶R1代表选自下列的基团∶异丙基、异丙氧基和三氟甲氧基；R2代表氢原子；R3代表选自下列的基团∶其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点；R4代表氢原子；R5代表选自下列的基团∶羟甲基、2-羟基丙-2-基、2-羟基-2-甲基丙基、3-羟基-3-甲基丁基和2,2,2-三氟-1-羟乙基；R6代表氢原子或氟原子或选自下列的基团∶甲基和甲氧基；R7代表氢原子；或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。6.按照权利要求1的化合物，具有结构式(I-a)其中∶R1代表三氟甲氧基；R2代表氢原子；R4代表氢原子；R5代表C1-C5-羟烷基，所述基团任选被三氟甲基取代；R6代表氢原子或氟原子或选自下列的基团∶甲基和甲氧基；R7代表氢原子；或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。7.按照权利要求6的化合物，其中∶R1代表三氟甲氧基；R2代表氢原子；R4代表氢原子；R5代表选自下列的基团∶2-羟基丙-2-基和2,2,2-三氟-1-羟乙基；R6代表甲基；R7代表氢原子；或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。8.按照权利要求1的化合物，具有结构式(I-b)或(I-c)其中∶R1代表三氟甲氧基；R2代表氢原子；R4代表氢原子；R5代表C1-C5-羟烷基，所述基团任选被三氟甲基取代；R6代表氢原子或氟原子或选自下列的基团∶甲基和甲氧基；R7代表氢原子；或其N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。9.按照权利要求8的化合物，其中∶R1代表三氟甲氧基；R2代表氢原子；R4代表氢原子；R5代表选自下列的基团∶羟甲基、2-羟基丙-2-基、2-羟基-2-甲基丙基和3-羟基-3-甲基丁基；R6代表氢原子或氟原子或选自下列的基团∶甲基和甲氧基；R7代表氢原子；或其N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。10.按照权利要求1的化合物，具有结构式(I-d)其中∶R1代表选自下列的基团∶异丙基、异丙氧基和三氟甲氧基；R2代表氢原子；R4代表氢原子；R5代表C1-C5-羟烷基，所述基团任选被三氟甲基取代；R6代表氢原子或氟原子或选自下列的基团∶甲基和甲氧基；R7代表氢原子；或其N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。11.按照权利要求10的化合物，其中R1代表选自下列的基团∶异丙基、异丙氧基和三氟甲氧基；R2代表氢原子；R4代表氢原子；R5代表选自下列的基团：2-羟基丙-2-基、2-羟基-2-甲基丙基和3-羟基-3-甲基丁基；R6代表氢原子；R7代表氢原子；或其N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。12.按照权利要求1的化合物，选自：(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇，(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)甲醇，2-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺式)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙-2-醇，2-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙-2-醇，2-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙-2-醇，2-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]丙-2-醇，(±)2,2,2-三氟-1-[6-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：O潘克宁，S林，K齐默曼，R诺伊豪斯，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE