突变的异柠檬酸脱氢酶IDH1 R132H的抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及加合物(2E)‑丁‑2‑烯二酸‑3‑(2‑{[4‑(三氟甲氧基)苯基]氨基}‑1‑[(1R,5R)‑3,3,5‑三甲基环己基]‑1H‑苯并咪唑‑‑基)丙酸(1:4)，制备该加合物的方法，包含该加合物的药物组合物以及该加合物用于制备治疗疾病的药物的用途。

A mutant inhibitor of ISO - ISO - dehydrogenase IDH1 R132H

The present invention relates to adducts (2E) ding 2 maleic acid 3 (2 {[4 (three fluorine methoxy) phenyl] amino} [1 (1R, 5R) 3,3,5 three 4-methyl-cyclohexyl] 1H benzimidazole group) propionic acid (1:4) and the preparation of the adducts, pharmaceutical compositions comprising the adduct and the adduct is used for preparing drugs to treat disease.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】突变的异柠檬酸脱氢酶IDH1R132H的抑制剂本专利技术涉及加合物(2E)-丁-2-烯二酸-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸(1:4)，制备该加合物的方法，包含该加合物的药物组合物以及该加合物用于制备治疗疾病的药物的用途。介绍3-(2-苯氨基-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸作为突变的异柠檬酸脱氢酶IDH1R132H的抑制剂公开于公布的说明书WO2015/121210(A1)中。IDH1R132H参与多种细胞过程，例如柠檬酸循环、脂质代谢、修复过程如组蛋白甲基化和DNA甲基化(Prensner,J.R.,andChinnaiyan,A.M.:Metabolismunhinged:IDHmutationsincancer,NatureMedicine2011,17,291-293)。IDH1突变的抑制代表了治疗肿瘤的有希望的疗法。基于现有技术，目的在于提供突变的异柠檬酸脱氢酶IDH1R132H的高度有效的抑制剂，其可用于治疗人体和/或动物体的疾病，特别是用于治疗肿瘤。本专利技术的描述本专利技术涉及(2E)-丁-2-烯二酸-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸(1:4)，在下文中也称为加合物或根据本专利技术的加合物。其采用包含一个富马酸分子至四个3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸分子的加合物的形式。各组分的结构式如下所示:3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸(2E)-丁-2-烯二酸(富马酸)已经令人惊讶地发现，该加合物与游离的3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸相比具有更高的生物利用度。与此同时，X-射线晶体学的研究已经能够表明该加合物是盐，即其由质子从富马酸转移到3-(2-苯氨基-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸而得到。该加合物优选以结晶形式存在。本专利技术还涉及(2E)-丁-2-烯二酸-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸(1:4)的结晶形式，其特征在于在以下2θ角的X射线衍射图中的最大值:5.4、6.8、10.2、10.3、10.8、11.1、16.8、21.6。本专利技术还涉及(2E)-丁-2-烯二酸-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸(1:4)的结晶形式，其特征在于在以下波数的拉曼光谱中的最大值(值的单位为cm-1):3088、3047、2934、2910、2874、2771、2717、1658、1632、1615、1521、1463、1451、1420、1338、1306、1294、1277、1245、1198、1184、1167、1155、1127、1109、1077、1049、1018、979、961、943、922、908、877、866、839、817、789、767、714、700、685、646、631、613、568、517、503、450、438、416、388、358、339、330、102。根据本专利技术的加合物可通过将3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸与过量(基于加合物组分的摩尔比)的(2E)-丁-2-烯二酸溶解于异丙醇中制备。优选相对于1份3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸0.3-0.8份(2E)-丁-2-烯二酸的摩尔比，特别优选相对于1份3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸使用0.5份(2E)-丁-2-烯二酸。在蒸馏掉异丙醇时，加合物结晶出来并可以被分离。本专利技术还提供了用于制备根据本专利技术的加合物的方法。该方法包括以下步骤-将3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸和(2E)-丁-2-烯二酸引入异丙醇中，其中对于1mol3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，使用0.3-0.8mol(2E)-丁-2-烯二酸，-在搅拌下加热混合物至沸点以获得澄清溶液，-使(2E)-丁-2-烯二酸-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸(1:4)结晶出来，优选通过浓缩该溶液。3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸可以与WO2010/151441中公开的4-(1-环戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)-N-羟基苯甲酰胺的方法类似地制备。下面进一步描述另一种改进的方法。富马酸是可商购的。根据本专利技术的加合物可以以同位素变体的形式存在。因此，本专利技术包含根据本专利技术的加合物的一种或多种同位素变体，特别是含氘加合物。术语“同位素变体”被定义为具有构成这样的物质的一种或多种同位素的非天然成分的物质。表述“非天然成分”被理解为是指高于其自然频率的这样的同位素的成分。要在这个方面中使用的同位素的自然频率可以在"IsotopicCompositionsoftheElements1997",PureAppl.Chem.,70(1),217-235,1998中找到。这样的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的稳定的且放射性的同位素，如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。根据本专利技术的加合物显示药理学和药代动力学活性的不可预见的有用谱。因此它适合用作治疗和/或预防人类和动物疾病的药物。根据本专利技术的加合物作为IDH1R132H抑制剂的药物效力可以通过3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸呈现的作用得到解释。本专利技术还提供了根据本专利技术的加合物用于治疗和/或预防病症，特别是用于治疗肿瘤的用途。本专利技术还提供了用于治疗和/或预防肿瘤的方法中的根据本专利技术的加合物。本专利技术还提供了根据本专利技术的加合物用于制备用于治疗和/或预防病症，特别是用于治疗肿瘤的药物的用途。本专利技术还提供了使用药物有效量的根据本专利技术的加合物治疗和/或预防病症，特别是用于治疗肿瘤的方法。可以根本文档来自技高网...

【技术保护点】
(2E)‑丁‑2‑烯二酸‑ 3‑(2‑{[4‑(三氟甲氧基)苯基]氨基}‑1‑[(1R,5R)‑3,3,5‑三甲基环己基]‑1H‑苯并咪唑‑5‑基)丙酸(1:4)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.27 EP 15178419.61.(2E)-丁-2-烯二酸-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸(1:4)。2.结晶形式的根据权利要求1的加合物，其特征在于在以下2θ角的X射线衍射图中的最大值:5.4、6.8、10.2、10.3、10.8、11.1、16.8、21.6。3.结晶形式的根据权利要求1的加合物，其特征在于以cm-1为单位的在以下波数的拉曼光谱中的最大值:3088、3047、2934、2910、2874、2771、2717、1658、1632、1615、1521、1463、1451、1420、1338、1306、1294、1277、1245、1198、1184、1167、1155、1127、1109、1077、1049、1018、979、961、943、922、908、877、866、839、817、789、767、714、700、685、646、631、613、568、517、503、450、438、416、388、358、339、330、102。4.用于制备根据权利要求1、2或...

【专利技术属性】
技术研发人员：H希尔默，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE