N‑(3‑(4‑(3‑(二异丁基氨基)丙基)哌嗪‑1‑基)丙基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑胺的硫酸盐、其制备及其用途制造技术

本发明专利技术涉及N‑(3‑(4‑(3‑(二异丁基氨基)丙基)哌嗪‑1‑基)丙基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑胺的新型硫酸盐及其药学可接受的溶剂合物、其制备、包含其的药物组合物和其在治疗和/或预防神经退行性疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙基）-lH-苯并咪唑-2-胺的新型硫酸盐及其药学可接受的溶剂合物、其制备、包含其的药物组合物和 其在治疗和/或预防神经退行性疾病中的用途。
技术介绍
具有式I结构的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙基）-IH-苯 并咪唑-2-胺 属于之前公开于W02006/051489的1，4-双（3-氨基丙基）哌嗪衍生物家族且其 能用于治疗和/或预防神经退行性疾病。 这种化合物的游离碱形式可能由于哌嗪环上发生的氧化存在长期稳定性问题。此 外，游离碱形式不结晶。在药物开发方面，活性成分的结晶形式事实上是优选的。它们通常 克服了稳定性问题且开拓了适于工业规模纯化、高度批次间再现性、特别是关于结晶性的 结晶和/或重结晶方法。 尽管已知药用活性分子（PAM)的成盐可以改进其理化性质，适合的盐的选择仍然 是一个复杂过程。事实上，改进理化性质超出了获得稳定的固体材料。这些固体必须包含 结晶相，其具有良好的结晶性和确定的形态。在其他方面，盐形式可以提供其他的益处例如 改进水溶性，但也同样会由于吸湿性、稳定性温度或固有毒性（intresequetoxicity)而有 害。因此，盐的选择不能任意进行且首先需确保深入研究。 顺便提及报道于W02006/051489的N- (3- (4- (3-(二异丁基氨基）丙基）哌 嗪-1-基）丙基）_1H-苯并咪唑-2-胺的草酸盐部分克服了游离碱遇到的上述缺点。 然而，4当量的草酸是获得作为稳定粉末的草酸盐所必需的。因此，草酸盐药用活性分子的 重量百分比降低至54%。因此对于给定的PAM剂量，待施用的药物的量显著增加。 此外，草酸盐不再被认为是药学上最可接受的盐之一。在某些情况下草酸盐对肾 脏有害，例如已知萘呋胺酯草酸盐在老年患者中引起草酸钙结晶尿和肾结石。此外，由于草 酸钙溶解度低，在体液包括尿中草酸钙浓度的增加（高草酸尿）可以导致肾组织（肾钙质 沉着）或尿路（尿石症）中草酸钙沉积（草酸毒症）。当肾脏未能清除草酸钙时，草酸毒症 可以涉及许多不同的器官。血管中的沉积可以引起不能愈合的疼痛的皮肤溃疡，骨髓中的 沉积引起贫血和心脏中的沉积引起心率异常或差的心功能。患有神经退行性疾病的患者通 常为老年患者并患有其他的病理，为此他们接受其他的药物。因此他们的肾脏已经高度负 担这些患者所摄取药物的排泄，顺便提及这些患者较少意识到口渴感觉，因此有脱水倾向。 过量草酸钙最终在具有健康肾脏且饮用大量水的患者中排泄。事实上过量草酸钙是治疗中 的真实问题，尤其对于老年人。此外，神经退行性疾病的治疗经常是长期的，如果不是经历 一生，也是经历非常漫长的时期。申请人认为由于它们潜在的肾脏和尿路毒性，草酸盐将对 已经因他们的病症而变得虚弱的患者增加过度的负担。 因此申请人认为草酸盐是药学上不可接受的，尤其由于N- (3- (4- (3-(二异丁基 氨基）丙基）哌嗪_1_基）丙基）-IH-苯并咪唑-2-胺需要4当量的盐反尚子来保持 稳定。因此，即使草酸盐允许获得稳定的固体材料，它们暗示具有毒性副作用的风险。 因此本领域需要在盐形式和毒性方面不存在上述缺点的稳定、结晶和不吸湿的 N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙基）-IH-苯并咪唑-2-胺的盐。 专利技术简沐 本专利技术基于以下意外的发现：N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基） 丙基）-IH-苯并咪唑-2-胺的硫酸盐提供不吸湿且满足上述考虑标准的稳定的自由流 动的晶体粉末。 因此专利技术涉及N-(3-(4-(3_(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙基）_1H_苯 并咪唑-2-胺的硫酸盐及其药学可接受的溶剂合物。N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙基）-IH-苯并咪唑-2-胺 的硫酸盐及其溶剂合物以具有带有良好的结晶性和确定的形态的结晶相的粉末获得。此 外，本专利技术的硫酸盐特别适于制备包含它们的药物组合物。它们是药学可接受的，且就申请 人所知，它们与任何种类的固有毒性无关。关于这点，申请人用N-(3-(4-(3-(二异丁基氨 基）丙基）哌嗪-1-基）丙基）-IH-苯并咪唑-2-胺的硫酸盐进行了若干体内长期研 究，且迄今为止没有观察到任何意料之外的毒性事件。 此外，当与其他盐例如草酸盐相比时，硫酸根离子的较低分子量允许 N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙基）-IH-苯并咪唑-2-胺相对 于其盐的总重量的重量比增加。例如，PAM与二硫酸盐的重量百分比为69%。因此，当与 草酸盐相比时，N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙基）-IH-苯并咪 唑-2-胺的给定剂量所需的硫酸盐的量降低了。这反过来降低了向患者施用的产品的量， 且因此降低了包含N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙基）-lH-苯并 咪唑-2-胺的药物组合物的生产成本。 专利技术详沐本专利技术的化合物是N-(3-(4-(3_(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙 基）-lH-苯并咪唑-2-胺的硫酸盐及其药学可接受的溶剂合物。更具体地，本专利技术的 硫酸盐及其溶剂合物是式II的那些 其中x是0? 5-4,优选x是0? 5-3. 5,更优选x是0? 9-3。 换言之，N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙基）-lH-苯并 咪唑-2-胺的硫酸盐的一分子N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基）丙基）哌嗪-1-基）丙 基）-IH-苯并咪唑-2-胺包含0. 5-4当量，优选0. 5-3. 5当量，更优选0. 9-3当量的硫 酸。 在一个实施方式中，X是2. 5-3. 5，优选2. 6-3. 2，更优选X是2. 8-3，甚至更优选X 是约2. 9或X是2. 9。 在另一个实施方式中，X是1. 5-2. 5,优选1. 5-2. 1，更优选X是1. 7-1. 9,甚至更优 选X是约1. 8或X是1. 8。 在又一个实施方式中，X是0. 5-1. 5,优选0. 7-1. 3,更优选X是0. 9-1. 1，甚至更优 选X是约1或X是1。 在另一个实施方式中，X是1. 7-2. 3,优选X是1. 9-2. 1，更优选X是约2或X是2。 在具体的实施方式中，式II硫酸盐为药学可接受的溶剂合物形式，优选水合物形 式。溶剂合物的化学计量法为〇. 5-5,优选1-4,更优选1. 5-2. 5,仍然更优选y是1. 8-2. 2， 甚至更优选2或约2分子溶剂合物对1分子式II硫酸盐。 优选的式II硫酸盐的药学可接受的溶剂合物是式III的那些 其中X如式II中所定义，和y是0.5-5,优选y是1-4,更优选y是1. 5-2. 5,仍然更优选y是1. 8-2. 2,甚至更 优选y是约2或y是2。 优选的式III化合物是其中X是0. 5-1. 5,优选0. 8-1. 2,更优选X是0. 9-1. 1，甚 至更优选X是约1或X是1的那些。 特别优选的本专利技术化合物是其中X为约1和y为约2或X是1和y是2的式III 化合物。 申请人表明N-(3_(4_(3_(二异丁基氛基）丙基）哌嘆-1-基）丙基）-IH-苯并本文档来自技高网...

【技术保护点】
N‑(3‑(4‑(3‑(二异丁基氨基)丙基)哌嗪‑1‑基)丙基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑胺的硫酸盐和其药学可接受的溶剂合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·比莱，C·埃斯特瑞拉，M·巴里尔，P·梅尔尼克，N·塞格安特，L·比埃，P·韦瓦尔德，
申请(专利权)人：雅尔兹普罗泰特公司，国家医疗保健研究所，法国里尔第二大学，
类型：发明
国别省市：法国;FR