用于治疗HCV的固体药物组合物制造技术

本发明专利技术的特征在于包含化合物1和化合物2的固体药物组合物。在一个实施例中，该固体药物组合物包括(1)第一层，其包含100mg化合物1、以及药学上可接受的亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂，所有这些都被配制成无定形固体分散物；以及(2)第二层，其包含40mg化合物2、以及药学上可接受的亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂，所有这些都被配制成无定形固体分散物。

Solid drug composition for the treatment of HCV

The invention is characterized by a solid drug composition containing compound 1 and compound 2. In one embodiment, the solid pharmaceutical composition includes (1) the first layer, comprising a hydrophilic polymer and surface active pharmaceutical compounds 100mg 1, and a pharmaceutically acceptable acceptable agent, all of which are formulated into amorphous solid dispersion; and (2) second layer, surface active agent the 40mg contains a hydrophilic polymer and pharmaceutical compounds 2, and pharmaceutically acceptable acceptable, all of which are formulated into amorphous solid dispersion.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗HCV的固体药物组合物
本专利技术涉及包含抗HCV化合物的固体药物组合物以及使用该组合物治疗HCV感染的方法。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是属于黄病毒科(Flaviviridae)中的肝炎病毒属(Hepacivirus)的RNA病毒。包膜HCV病毒粒子含有正链RNA基因组，该正链RNA基因组在单一的、不间断的可读框中编码所有已知的病毒特异性蛋白。该可读框包含大约9500个核苷酸，并且编码约3000个氨基酸的单一大型多蛋白。该多蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白E1和E2，膜结合蛋白p7和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。慢性HCV感染与进行性肝脏病理学(包括肝硬化和肝细胞癌)相关。慢性丙型肝炎可以用聚乙二醇干扰素-α结合利巴韦林(ribavirin)进行治疗。由于许多使用者遭受副作用，而且通常无法从体内完全消除病毒，因此仍然存在疗效和耐受性的实质限制。因此，存在对于治疗HCV感染的新型药物的需要。详细说明本专利技术的特征在于可用于治疗HCV的固体药物组合物。这些固体药物组合物包含：(1)或其药学上可接受的盐，其被配制成无定形固体分散物，和(2)或其药学上可接受的盐，其被配制成无定形固体分散物。化合物1是有效的HCV蛋白酶抑制剂，并且描述于美国专利申请公开号2012/0070416中，其通过引用以其全部内容结合在此。化合物2是有效的NS5A抑制剂，并且描述于美国专利申请公开号2012/0220562中，其通过引用以其全部内容结合在此。在一个实施例中，化合物1和化合物2分别被配制成不同的无定形固体分散物。然后，将这些固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，以形成含有化合物1和化合物2两者的固体药物组合物。在另一个实施例中，化合物1和化合物2分别被配制成不同的无定形固体分散物。将包含化合物1的固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，并且然后压制成第一层片剂；并且同样将包含化合物2的固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，并且压制成相同片剂的第二层。在另一个实施例中，化合物1和化合物2分别被配制成不同的无定形固体分散物。将包含化合物1的固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，并且然后压制成微型片剂，并且每个微型片剂的尺寸不大于5mm。将包含化合物2的固体分散物同样研磨和/或与其他赋形剂混合，并且压制成微型片剂，并且每个微型片剂的尺寸不大于5mm。然后，将含有化合物1的微型片剂与含有化合物2的微型片剂混合，以提供所期望的化合物1和化合物2的剂量。在另一个实施例中，化合物1和化合物2分别被配制成不同的无定形固体分散物。将包含化合物1的固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，并且然后压制成微型片剂，并且每个微型片剂的尺寸不大于3mm。将包含化合物2的固体分散物同样研磨和/或与其他赋形剂混合，并且压制成微型片剂，并且每个微型片剂的尺寸不大于3mm。然后，将含有化合物1的微型片剂与含有化合物2的微型片剂混合，以提供所期望的化合物1和化合物2的剂量。在另一个实施例中，化合物1和化合物2分别被配制成不同的无定形固体分散物。将包含化合物1的固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，并且然后压制成微型片剂，并且每个微型片剂的尺寸不大于2mm。将包含化合物2的固体分散物同样研磨和/或与其他赋形剂混合，并且压制成微型片剂，并且每个微型片剂的尺寸不大于2mm。然后，将含有化合物1的微型片剂与含有化合物2的微型片剂混合，以提供所期望的化合物1和化合物2的剂量。在又另一个实施例中，化合物1和化合物2被配制成相同的无定形固体分散物。将固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，以提供含有化合物1和化合物2两者的固体药物剂型。在仍另一个实施例中，化合物1和化合物2被配制成相同的无定形固体分散物。将固体分散物研磨和/或与其他赋形剂混合，并且然后压制成片剂。在又另一个实施例中，本专利技术的固体药物组合物包含：(1)化合物1或其药学上可接受的盐，其被配制成第一无定形固体分散物，其中该第一无定形固体分散物进一步包含药学上可接受的亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂；以及(2)化合物2或其药学上可接受的盐，其被配制成第二无定形固体分散物，其中该第二无定形固体分散物进一步包含药学上可接受的亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂。在又另一个实施例中，本专利技术的固体药物组合物是片剂，该片剂包含：(1)包含第一无定形固体分散物的第一层，其中该第一无定形固体分散物包含(i)化合物1或其药学上可接受的盐、(ii)药学上可接受的亲水聚合物，以及(iii)药学上可接受的表面活性剂；以及(2)包含第二无定形固体分散物的第二层，其中该第二无定形固体分散物包含(i)化合物2或其药学上可接受的盐、(ii)药学上可接受的亲水聚合物，以及(iii)药学上可接受的表面活性剂。在又另一个实施例中，本专利技术的固体药物组合物包含：(1)被配制成无定形固体分散物的100mg化合物1，该无定形固体分散物进一步包含药学上可接受的亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂；以及(2)被配制成无定形固体分散物的40mg化合物2，该无定形固体分散物进一步包含药学上可接受的亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂。在又另一个实施例中，本专利技术的固体药物组合物包含：(1)被配制成无定形固体分散物的100mg化合物1，该无定形固体分散物进一步包含共聚维酮和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(维生素ETPGS)；以及(2)被配制成无定形固体分散物的40mg化合物2，该无定形固体分散物进一步包含共聚维酮和维生素ETPGS。在又另一个实施例中，本专利技术的固体药物组合物包含：(1)被配制成无定形固体分散物的100mg化合物1，该无定形固体分散物进一步包含共聚维酮和维生素ETPGS；以及(2)被配制成无定形固体分散物的40mg化合物2，该无定形固体分散物进一步包含共聚维酮、维生素ETPGS和丙二醇单辛酸酯。在又另一个实施例中，本专利技术的固体药物组合物是片剂，该片剂包含：(1)第一层，其包含100mg化合物1、以及药学上可接受的亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂，所有这些都被配制成无定形固体分散物；和(2)第二层，其包含40mg化合物2、以及药学上可接受的亲水聚合物和药学上可接受的表面活性剂，所有这些都被配制成无定形固体分散物。在又另一个实施例中，本专利技术的固体药物组合物是片剂，该片剂包含：(1)第一层，其包含100mg化合物1、以及共聚维酮和维生素ETPGS，所有这些都被配制成无定形固体分散物；和(2)第二层，其包含40mg化合物2、以及共聚维酮和维生素ETPGS，所有这些都被配制成无定形固体分散物。在又另一个实施例中，本专利技术的固体药物组合物是片剂，该片剂包含：(1)第一层，其包含100mg化合物1、以及共聚维酮和维生素ETPGS，所有这些都被配制成无定形固体分散物；和(2)第二层，其包含40mg化合物2、以及共聚维酮、维生素ETPGS和丙二醇单辛酸酯，所有这些都被配制成无定形固体分散物。在又另一个实施例中，本专利技术的固体药物组合物包含：(1)第一类型的微型片剂，其每一个的尺寸都不大于5mm，并且包含无定形固体分散物，该无定形固体分散物包含(i)化合物1或其药学上可接受的盐、(ii)药学上可接受的亲水聚合物和(iii)药学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固体药物组合物，该固体药物组合物包含：(1)被配制成无定形固体分散物的100mg化合物1

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.26 US 62/185145;2015.06.29 US 62/186154;201.一种固体药物组合物，该固体药物组合物包含：(1)被配制成无定形固体分散物的100mg化合物1该无定形固体分散物进一步包含按重量计从50％至80％的第一药学上可接受的聚合物和按重量计从5％至15％的第一药学上可接受的表面活性剂；以及(2)被配制成无定形固体分散物的40mg化合物2该无定形固体分散物进一步包含按重量计从50％至80％的第二药学上可接受的聚合物和按重量计从5％至15％的第二药学上可接受的表面活性剂。2.如权利要求1所述的固体药物组合物，其中由化合物1配制成的无定形固体分散物包含按重量计20％的化合物1，并且由化合物2配制成的无定形固体分散物包含按重量计10％的化合物2。3.根据权利要求1-2中任一项所述的固体药物组合物，其中该组合物是片剂，该片剂包含(1)包含所述100mg化合物1的第一层以及(2)包含所述40mg化合物2的第二层。4.根据权利要求1-3中任一项所述的固体药物组合物，其中所述第一和第二聚合物是共聚维酮，并且所述第一和第二表面活性剂是维生素ETPGS。5.根据权利要求1-3中任一项所述的固体药物组合物，其中所述第一和第二聚合物是共聚维酮，并且所述第一表面活性剂是维生素ETPGS，并且所述第二表面活性剂是维生素ETPGS和丙二醇单辛酸酯的组合。6.根据权利要求1-5中任一项所述的固体药物组合物，其中该组合物具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将该组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中至少80％的化合物1在3小时内被释放，并且该组合物中至少80％的化合物2在3小时内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH4.0)。7.根据权利要求1-5中任一项所述的固体药物组合物，其中该组合物具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将该组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中至少90％的化合物1在3小时内被释放，并且该组合物中至少90％的化合物2在3小时内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH4.0)。8.根据权利要求1-5中任一项所述的固体药物组合物，其中该组合物具有以下体外释放曲线：当使用具有日本沉降篮的标准USP溶解装置2(桨)，在37℃以75RPM进行操作，将该组合物溶解于1000mL的溶解介质中时，该组合物中至少80％的化合物1在100分钟内被释放，并且该组合物中至少80％的化合物2在100分钟内被释放，其中该溶解介质为含有1％聚山梨醇酯80的0.1M醋酸盐缓冲液(pH4.0)。9.根据权利要求1-5中任一项所述的固体药物组合物，其中该组合物具有以下体外释放曲线...

【专利技术属性】
技术研发人员：N塞弗，U维斯特德特，U兰德，K施奈德，B施泰茨，T米勒，R罗伊尔，C奥伯米勒，A贾亚桑卡，M西蒙，高忆，H黑奇，S克耶雷马滕，K阿斯穆斯，童平，D朱，M纳里斯，C加雷特，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：美国,US