用于制备抗菌制剂输注液的药物组合物和其制备方法（变化形式）技术

本发明专利技术涉及药理学、医学、兽医学和制药工业，即，涉及用于制备抗菌制剂输注液的药物组合物，在即将进行静脉内输注前制备所述抗菌制剂的溶液的过程中，这些药物组合物使抗菌药物的治疗功效增强；还涉及制备初始复合药物成分的方法。提供的用于制备所有测试的抗菌制剂的注射液的药物组合物含有细密分散的纳米结构化胶态二氧化硅粉末，这些药物组合物在所述测试的抗菌制剂治疗测试动物由金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)和白色念珠菌(Candida albicans)引起的难治性败血症时确切地增加其治疗功效。与传统的溶剂(本发明专利技术的原型)相比较，提供的用于制备抗细菌制剂和抗真菌制剂静脉内输注液的药物组合物(NaCl:胶态二氧化硅和右旋糖:胶态二氧化硅)在临床上对于增强所述抗细菌制剂和抗真菌制剂治疗恶性传染性和发炎性疾病的治疗潜力具有相当重要的作用。

Pharmaceutical composition for preparation of antimicrobial agent infusion solution and its preparation method (change form)

The present invention relates to pharmacology, medicine, veterinary medicine and pharmaceutical industry, namely, relates to the preparation of antibacterial medicine composition preparation of infusion fluid, in the upcoming intravenous infusion before the preparation of the drug solution, these pharmaceutical compositions made of antibacterial drugs for treatment efficacy enhancement; also relates to a preparation method the initial compound drug ingredients. The pharmaceutical composition for antimicrobial agents injection preparation of all tested containing nano structured colloidal silica powder finely dispersed, the pharmaceutical composition test in the antimicrobial agents for the treatment of animal test by Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus), Escherichia coli (Escherichia coli), Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa) and Candida albicans (Candida albicans) refractory sepsis caused by the actually increase its therapeutic efficacy. With the traditional solvent (the prototype) compared to provide for the preparation of anti bacteria and anti fungal agents intravenous drug injection liquid composition (NaCl: colloidal silica and dextrose: colloidal silica) in clinic to enhance the therapeutic potential of anti bacteria and anti fungal agents for the treatment of malignant and infectious inflammatory disease is very important.

【技术实现步骤摘要】
用于制备抗菌制剂输注液的药物组合物和其制备方法(变化形式)本申请是分案申请，其原申请其原申请最早的优先权日为2011年11月22日，最早的优先权申请为RU2011147170，申请号为201210260661.9，申请日为2012年07月25日，专利技术名称为“用于制备抗菌制剂输注液的药物组合物和其制备方法(变化形式)”。
本专利技术涉及适于制备抗菌药物的可注射制剂溶液的药物制剂和其混配技术，其可用于医学和兽医学中治疗不同病因的传染性和发炎性疾病，并且用于制药工业中以制备原料药和最终剂型。
技术介绍
数十年来，在制备大多数抗菌(抗细菌和抗真菌)制剂的静脉内注射液和输注液的临床实践中，传统上最常用的成分是注射用水、0.9％氯化钠溶液、5％右旋糖(葡萄糖)溶液、不太常用的0.45％氯化钠溶液、2％和10％右旋糖溶液、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、乳酸林格氏溶液、供静脉内输注用的氯化钾和氯化钠的溶液等，这些常用成分本身不具有抗菌作用，并且没有增强抗菌药物的治疗功效的作用[1]。鉴于这一事实，并且考虑到截至目前，许多临床上有影响的微生物菌株已经对许多抗菌制剂产生不同程度的特殊抗性，因此确立可有效地增加许多抗细菌和抗真菌药物治疗传染性和发炎性疾病的抗菌活性和临床功效的全新方法成为现代实验药理学和实用医学的紧迫任务。过去多年里，研究人员发现，使用各种纳米粒子作为载体，用于将不同抗生素直接递送到为生物体提供抗感染防护的免疫系统细胞(巨噬细胞)以达到增加这些制剂的细胞内浓度并由此加强其抗菌性质(这一点对于以下在这些细胞中持久存在的微生物最为重要：衣原体(clamydia)、支原体(mycoplasma)、分枝杆菌(mycobacteria)等)的目的，以及用于刺激巨噬细胞的抗细菌活性并另外将巨噬细胞募集到感染的组织，是开发新型制药技术和新型高效的抗生素治疗方法的极具前景的趋势[2、3、4、5、6、7、8、9]。本专利技术的目的是详细阐明基于使用氯化钠、右旋糖和胶态二氧化硅来制备粉碎的抗菌制剂可注射形式的输注液的药物组合物以及其制备方法，所述氯化钠、右旋糖和胶态二氧化硅与在本专利技术中作为原型检查的传统溶剂(注射用水、0.9％氯化钠溶液、5％右旋糖溶液、林格氏溶液等)相比，具有增强抗细菌和抗真菌制剂的治疗功效的作用。在实现本专利技术过程中得到的技术成果是基于使用胶态二氧化硅纳米粒子和微米粒子，加强抗细菌和抗真菌制剂的肠胃外形式的治疗功效。胶态二氧化硅纳米粒子与微米粒子在药理学有益性质生物相容性、生物分布、生物降解性和低毒性方面存在差异，其能够在经肠胃外引入期间充当抗生素的载体，将抗生素细胞内递送到集中在哺乳动物肺、肝、肾、脾、淋巴结、心脏、皮肤、膀胱和其它器官中的发炎性组织中的巨噬细胞(此举明显增加在细胞内水平上和体内感染组织中的抗生素浓度)，并明显增加免疫系统中这些细胞的抗菌活性(具体说来，借助于刺激一氧化氮产生，并活化吞噬作用过程)，由此显著增加抗细菌和抗真菌药物的治疗作用[10、11、12、13、14、15、16、17]。这一问题已经利用一组专利技术通过产生用于制备抗细菌和抗真菌制剂输注液的药物组合物来解决。
技术实现思路
第一种变化形式一种药物组合物，其用于制备可溶于无菌注射用水、0.45％和0.9％氯化钠溶液中的抗菌制剂的输注液，所述药物组合物的特征在于其粉末形式，其含有重量比相应地等于4.5或9:(1-5)的氯化钠和胶态二氧化硅。这种药物组合物的新型制备方法已经就抗菌制剂输注液的制备来详细阐明，所述方法包括混合氯化物与其它组分，其特征在于，将粉末状氯化钠与类粉末状胶态二氧化硅以相应地等于4.5或9:(1-5)的重量比混合，并且借助于碰撞摩擦作用对所得混合物进行机械加工，直到细密分散(小于5微米)的胶态二氧化硅粒子的质量分率增加至少两倍。为了能基于使用提出的药物组合物制备输注液，按处方信息中的指示，将一剂抗菌制剂干粉(可溶于注射用水中)溶解于10ml注射用水中，随后将全部体积的所得溶液与上述药物组合物干粉一起装入小瓶中，剧烈振荡2或3分钟，接着再将得到的由抗菌制剂溶液与药物组合物组成的悬浮液溶解于50-100-200ml0.45％或0.9％氯化钠溶液(视组合物含量而定)中，并根据抗菌制剂处方信息中所指示的要求，以输注液形式静脉内注射。第二种变化形式一种药物组合物，其用于制备可溶于无菌注射用水、2％和5％右旋糖溶液中的抗菌制剂的输注液，所述药物组合物的特征在于其粉末形式，其含有重量比相应地等于20或50:(1-5)的右旋糖和胶态二氧化硅。一种制备用于制备抗菌制剂输注液的药物组合物的方法，其包括混合右旋糖与其它组分，所述方法的特征在于，将粉末状右旋糖与类粉末状胶态二氧化硅以右旋糖比胶态二氧化硅相应地等于20或50:(1-5)的重量比混合，并且借助于碰撞摩擦作用对所得混合物进行机械加工，直到细密分散(小于5微米)的胶态二氧化硅粒子的质量分率增加至少两倍。为了能基于使用提出的药物组合物制备输注液，按处方信息中的指示，将一剂抗菌制剂干粉(可溶于注射用水中)溶解于10ml注射用水中，随后将全部体积的所得溶液与上述药物组合物干粉一起装入小瓶中，剧烈振荡2或3分钟，接着再将得到的由抗菌制剂溶液与药物组合物组成的悬浮液溶解于50-100-200ml2％或5％右旋糖溶液(视组合物含量而定)中，并根据抗菌制剂处方信息中所指示的要求，以输注液形式静脉内注射。当使用提出的药物组合物时，如果得到的混合物(氯化钠+胶态二氧化硅或右旋糖+胶态二氧化硅)通过碰撞摩擦作用进行机械加工，使尺寸≤5μm的胶态二氧化硅粒子的含量为至少35％，那么抗菌制剂的治疗功效将增加。为了制备药物组合物，研究人员使用由俄罗斯药物制造商《ABOLmed》有限公司(《ABOLmed》LLC)所提供的药剂学中可用的氯化钠结晶粉末和右旋糖结晶粉末，以及抗菌制剂(阿莫西林(amoxycillin)+克拉维酸(clavulanate)、氨曲南(aztreonam)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢哌酮(cefoperazone)+舒巴坦(sulbactam)、头孢吡肟(cefepime)、美罗培南(meropenem)、硫酸阿米卡星(amikacinsulfate)、阿奇霉素(azithromycin)、万古霉素(vancomycin)、卷曲霉素(capreomycin)、磷霉素(fosfomycin)和伏立康唑(voriconazole))。对于胶态二氧化硅，研究人员曾使用由《赢创德固赛公司(EvonikDegussaCorporation)》(德国)制造的药剂学中可用的AEROSIL200(通用名：胶态二氧化硅)，其由圆形无孔二氧化硅纳米粒子(平均直径7-40nm)结合成尺寸<100μm的不规则的微米粒子组成。组合物配方的选择是基于胶态二氧化硅纳米粒子和微米粒子对抗细菌和抗真菌制剂分子的交互吸附现象，以及在借助于强烈机械摩擦碰撞来机械活化胶态二氧化硅微米粒子与氯化钠结晶粉末和右旋糖结晶粉末的混配物的情况下胶态二氧化硅微米粒子的尺寸减小。根据提供的重量比将胶态二氧化硅引入提出的组本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其用于制备可溶于无菌注射用水、2％和5％右旋糖溶液中的抗菌制剂的输注液，所述药物组合物的特征在于其粉末形式，并由重量比相应地等于20或50:(1‑5)的右旋糖和胶态二氧化硅组成，其中，所述右旋糖和胶态二氧化硅是右旋糖和胶态二氧化硅的机械化学活化的粉末，其中，所述机械化学活化的粉末通过强烈机械碰撞摩擦作用而活化，并且所述胶态二氧化硅的粉末由结合成尺寸<100μm的不规则的微米粒子的平均直径7nm至40nm的圆形无孔二氧化硅纳米粒子构成。

【技术特征摘要】
2011.11.22 RU 20111471701.一种药物组合物，其用于制备可溶于无菌注射用水、2％和5％右旋糖溶液中的抗菌制剂的输注液，所述药物组合物的特征在于其粉末形式，并由重量比相应地等于20或50:(1-5)的右旋糖和胶态二氧化硅组成，其中，所述右旋糖和胶态二氧化硅是右旋糖和胶态二氧化硅的机械化学活化的粉末，其中，所述机械化学活化的粉末通过强烈机械碰撞摩擦作用而活化，并且所述胶态二氧化硅的粉末由结合成尺寸&lt;100μm的不规则的微米粒子的平均直径7nm至40nm的圆形无孔二氧化硅纳米粒子构成。2.一种制备权利要求1所述的药物组合物的方法，所述方法的特征在于包括以下步骤：-混合右旋糖与胶态二氧化硅，其中，粉末状右旋糖与粉末状胶态二氧化硅的重量...

【专利技术属性】
技术研发人员：维克托历沃维奇·利莫诺夫，康斯坦丁瓦连京诺维奇·盖杜尔，亚历山大瓦莱雷维奇·杜什金，
申请(专利权)人：维克托历沃维奇·利莫诺夫，
类型：发明
国别省市：安道尔,AD