一种用于抗体药物偶联物的毒素及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种用于抗体药物偶联物的毒素及其制备方法。该毒素为式(I)所示的化合物、对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐。本发明专利技术提供的所述毒素的合成方法适于合成步骤较少，容易操作，质量控制难度较小，化学合成工艺较为稳定，更适合进一步工业化生产。

A toxin used for antibody drug coupling and its preparation method

The present invention provides a toxin for antibody drug coupling and a preparation method. The compounds, enantiomers, racemones, or pharmaceutically acceptable salts, as shown by the toxin type (I). The synthesis method of the toxin provided by the invention is suitable for fewer synthetic steps, easy operation, less quality control difficulty, and stable chemical synthesis process, and is more suitable for further industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种用于抗体药物偶联物的毒素及其制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，特别涉及一种用于抗体药物偶联物的毒素及其制备方法
技术介绍
抗体药物偶联物(Antibodydrugconjugate，简称ADC)是一类新型的抗肿瘤药物，其原理是将细胞毒素连接在抗体上，通过抗体对癌细胞表面特定抗原的识别，经过内吞作用进入癌细胞，从而将细胞毒素运输到靶点，达到靶向性治疗恶性肿瘤的目的。ADC与传统的小分子抗肿瘤药物相比，因能借助抗体的靶向识别性与毒素的高活性，故更具备特异性和有效性。ADC包括三个不同的组成部分，即抗体、连接子和细胞毒素。抗体实现靶向性，连接子保证在ADC在血液转运过程中的稳定性，而到达作用靶点后，毒素发挥对癌细胞的杀伤作用。根据作用机制的不同，适用于ADC的毒素分为微管类抑制剂(Microtubuleinhibitors)，DNA损伤剂(DNAdamagingagents)，RNA聚合酶抑制剂(RNApolymeraseinhibitors)等。目前，市场上销售和临床试验中的ADC所采用的毒素主要为微管类抑制剂，主要包括基于海兔毒素(Dolastatin-based)设计的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于抗体药物偶联物的毒素，该毒素为式(I)所示的化合物、对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种用于抗体药物偶联物的毒素，该毒素为式(I)所示的化合物、对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐：2.一种制备权利要求1所述毒素的方法，所述方法的反应路线如下：所述方法包括以下步骤：1)将化合物1或其盐与化合物2溶解于溶剂中，在试剂A的作用下经缩合反应得到化合物3；2)将化合物3从步骤1)得到的反应液中分离；3)将步骤2)得到的化合物3溶解于溶剂中，在试剂B的作用下脱掉氨基保护基M，得到化合物4；4)将化合物4从步骤3)得到的反应液中分离；5)步骤4)得到的化合物4与化合物DMT在试剂C的作用下经缩合反应得到化合物5；6)将化合物5从步骤5)得到的反应液中分离；7)将步骤6)得到的化合物5溶解于溶剂中，在试剂D的作用下，脱去氨基保护基L，得到式(I)的化合物；8)将式(I)的化合物从步骤7)得到的反应液中分离；其中化合物中的M和L为氨基保护基，且M与L不同。3.根据权利要求2所述的方法，其中在步骤1)中，所述溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；优选地，所述溶剂选自二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；优选地，在步骤1)中，所述试剂A选自DCC、EDC、DIC、HATU、HBTU、HBPIPU、HBPyU、HSPyU、HCTU、HOTU、HOTT、HSTU、HDMA、TATU、TBTU、TCTU、TCFH、TDBTU、TOTU、TOTT、TPTU、TFFH、BTFFH、TNTU、TSTU、COMU、T3P、BOP、PyBOP、PyBrOP、PyClOP、BrOP、PyAOP、PyCIU、CDI、TPSI、TSTU、DEPBT、DMTMM、EEDQ、CIP、CIB、DMC、HOBt和EDCI中的一种或多种；更优选地，所述试剂A选自EDCI、EDC、DIC、HOAt和HOBt中的一种或多种；进一步优选地，所述试剂A为EDCI、EDC或DIC与HOAt或HOBt的混合物；最优选地，所述试剂A为EDCI和HOBt的混合物；优选地，在步骤1)中，所述试剂A作为最后一个组分加入到反应液中；优选地，在步骤1)中，反应温度为-20℃-100℃，优选为15℃-30℃；优选地，在步骤1)中，所述氨基保护基M选自Cbz、Boc、Troc、Tr，优选为Boc；优选地，在步骤1)中，所述氨基保护基L选自Fmoc、SEM，优选为Fmoc。4.根据权利要求2或3所述的方法，其中在步骤2)中，所述分离包括将所述反应液用水或饱和食盐水洗涤，并蒸去溶剂，重结晶得到化合物3。5.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿力舍·卡山诺夫，朱同，苗振伟，贾忠全，庞彬彬，徐俊，李海泓，李辉，郭茂君，
申请(专利权)人：联宁苏州生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32