3‑硒基吲哚类化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种3‑硒基吲哚类化合物的合成方法：式(I)所示的异腈化合物、式(II)所示的单质硒、式(III)所示的吲哚类化合物和式(IV)所示的二级胺化合物在碱的作用下，以有机溶剂为反应介质，在空气氛围下于25‑70℃下进行反应，得到式(V)所示的3‑硒基吲哚类化合物，反应路线如下：

3 synthesis methods of seleno indole compounds

The invention relates to a method for synthesizing 3 seleno indole compounds: (I) isonitrile compounds, shown in the formula (II), elemental selenium is shown in the formula (III) indole compounds and shown in the formula (IV) shown in the two level of amines in the presence of alkali and an organic solvent as reaction medium, reaction in air atmosphere at 25 70 DEG C, by type (V) 3 seleno indole compounds represented by the reaction route is as follows:

【技术实现步骤摘要】
3-硒基吲哚类化合物的合成方法
本专利技术涉及有机合成领域，尤其涉及一种3-硒基吲哚类化合物的合成方法。
技术介绍
含硒骨架广泛存在于药物前体、生物活性化合物以及其他有机材料中，在医学和药学领域具有潜在的应用价值和广阔的应用前景。例如：依布硒表现出了很强的抗炎性。研究表明，3-硫基吲哚衍生物对艾滋病、癌症、心脏病和过敏具有良好的治疗效果，同时也可以作为微管蛋白聚合的抑制剂(Nat.Rev.DrugDiscovery,2005,4,664；J.Med.Chem。,2007,50,2865；J.Med.Chem。,2006,49,3172；J.Med.Chem。,2006,49,947)。硒作为硫的同族元素，其化学性质与硫具有诸多相似之处，且具有更强的还原性。所以，研究3-硒基吲哚衍生物的合成具有重要的意义。然而，目前鲜有关于3-硫基吲哚的类似物3-硒基吲哚的研究报道。目前，3-硒基吲哚衍生物的合成是通过过渡金属催化下的硒粉插入(J.Org.Chem。,2016,81,4485)、吲哚与二硒醚的亲核取代(J.Org.Chem。,2014,79,4125.)等方法来实现的。在这些合成方法中，往往都存在需要高温反应、依赖过渡金属催化、底物范围窄，普适性不高等局限性。因此，探索在无金属条件下，以硒粉为硒源，利用廉价易得的原料在温和条件下实现3-硒基吲哚衍生物的合成显得尤为重要。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术的目的是提供一种3-硒基吲哚类化合物的合成方法，本专利技术的方法反应条件温和，环境友好，无需过渡金属催化。本专利技术提供了一种3-硒基吲哚类化合物的合成方法，包括以下步骤：式(I)所示的异腈化合物、式(II)所示的单质硒、式(III)所示的吲哚类化合物和式(IV)所示的二级胺化合物在碱的作用下，以有机溶剂为反应介质，在空气氛围下于25-70℃下进行反应，得到式(V)所示的3-硒基吲哚类化合物，其中，反应路线如下：其中，R1选自硝基、氰基、乙酰基、酰胺基、烷基、烷氧基、酯基、三氟甲基或卤素；R2选自氢、苯基、取代苯基或烷基；R3、R4和R5独立地选自氢、苯基、烷基、氰基、硝基、酯基、烷氧基或卤素；式(IV)所示的二级胺化合物选自非环状脂肪族二级胺、环状脂肪族二级胺或芳香族二级胺。进一步地，有机溶剂为乙腈、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或几种。优选地，有机溶剂为四氢呋喃(THF)。进一步地，有机溶剂与式(I)所示的异腈化合物的用量比为0.1-10mL:0.1-0.5mol。优选地，有机溶剂与式(I)所示的异腈化合物的用量比为0.5-3mL:0.1-0.5mol。更优选地，有机溶剂与式(I)所示的异腈化合物的用量比为2mL:0.3mol。进一步地，反应时间为8-20h。优选地，反应时间为12-16h。进一步地，反应温度为30-50℃。最优选地，反应温度为40℃。进一步地，式(I)所示的异腈化合物、式(II)所示的单质硒、式(III)所示的吲哚类化合物和式(IV)所示的二级胺化合物的摩尔比为1:1-3:1-3:1-3。优选地，式(I)所示的异腈化合物、式(II)所示的单质硒、式(III)所示的吲哚类化合物和式(IV)所示的二级胺化合物的摩尔比为1:1.2:1.2:1.2。进一步地，反应时使用催化剂，催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)，催化剂与式(I)所示的异腈化合物的摩尔比为0.05-0.5:1。优选地，催化剂与式(I)所示的异腈化合物的摩尔比为0.2:1。进一步地，碱为无机碱和/或有机碱，无机碱为碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、叔丁醇钠(t-BuONa)或磷酸钾(K3PO4)，有机碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。优选地，碱为无机碱碳酸铯。进一步地，R1选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、乙酰基、酰胺基、酯基或卤素。进一步地，R2选自C1-C5烷基取代的苯基、C1-C5烷氧基取代的苯基、卤素取代的苯基或C1-C4烷基。进一步地，R3、R4和R5独立地选自氢、苯基、C1-C4烷基、C1-C5烷氧基、氰基、硝基、酯基或卤素。进一步地，式(I)所示的异腈化合物为3-硝基苯基异腈(1)、4-硝基苯基异腈(2)、4-氰基苯基异腈(3)、N,N-二乙基-4-异氰基苯甲酰胺(4)、4-乙酰基苯基异腈(5)、4-异氰基苯甲酸乙酯(6)、4-三氟甲基苯基异腈(7)、4-溴苯基异腈(8)、4-氯苯基异腈(9)、2-溴苯基异腈(10)、2,6-二甲基苯基异腈(11)、3,5-二甲基苯基异腈(12)、4-甲氧基苯基异腈(13)，以上各编号对应的式(I)所示的化合物的具体结构式如下，其中Me基团表示甲基，Et基团表示乙基：进一步地，式(III)所示的吲哚类化合物为吲哚(14)、2-苯基-1-氢吲哚(15)、2-甲基-1-氢吲哚(16)、4-甲基-1-氢吲哚(17)、5-甲基-1-氢吲哚(18)、6-甲基-1-氢吲哚(19)、7-甲基-1-氢吲哚(20)、5-甲氧基-1-氢吲哚(21)、4-吲哚甲酸甲酯(22)、5-硝基-1-氢吲哚(23)、6-氰基-1-氢吲哚(24)、5-氟-1-氢吲哚(25)、5-溴-1-氢吲哚(26)、5-碘-1-氢吲哚(27)，以上各编号对应的式(III)所示的化合物的具体结构式如下，其中Ph基团表示苯基：进一步地，式(IV)所示的二级胺化合物为二乙基胺(28)、二正丙基胺(29)、二正丁基胺(30)、二异丙基胺(31)、二苄基胺(32)、3-甲胺基丙腈(33)、N-甲基烯丙基胺(34)、四氢吡咯(35)、吗啡啉(36)、1,2,3,4-四氢异喹啉(37)、N-乙基-2-甲基苯胺(38)、吲哚啉(39)，以上各编号对应的式(III)所示的化合物的具体结构式如下：进一步地，以上合成方法中还包括在反应结束后，经柱层析后得到式(V)所示的化合物的步骤。以TEMPO作为催化剂，碱选用碳酸铯，以其中吲哚3a与3-硝基异腈1a、单质硒2、二乙基胺4a参与的反应为例，以上反应的反应原理示意如下：在上式中，3-硝基异腈1a、单质硒2和二乙基胺4a在无机碱的作用下反应生成硒脲I。硒脲I在催化剂的氧化条件下产生硒自由基中间体II，随后发生自身偶联生成二硒醚中间体III。同时，吲哚在碱的作用下发生N-H键断裂并发生互变异构产生碳负离子中间体V，最后吲哚碳负离子中间体与二硒醚中间体发生SN2亲核取代反应生成3-硒基吲哚产物5a。本专利技术其他涉及到的异腈化合物、吲哚类化合物和二级胺化合物均通过以上机理参与反应。借由上述方案，本专利技术至少具有以下优点：本专利技术以异腈化合物、二级胺化合物、吲哚类化合物作为反应原料，直接以便宜易得、便于操作、低毒的硒粉作为硒源，以空气中的氧气作为氧化剂，在无金属催化的条件下用一锅法制备得到3-硒基吲哚衍生物。与现有技术相比，本专利技术提供了一种更为绿色、简便、高效的3-硒基吲哚衍生物的合成方法。该方法原料廉价易得，反应条件简单温和，无金属催化，原子经济性高、产率较高，底物普适性广泛。此外，以空气中的氧气作为绿色的氧化剂，理论上唯一的副产物是水，符合绿色化学要求。实验结果表明，采用本专利技术提供的方法能够合成一系列有生物药物活性的3-硒基吲哚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑硒基吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：式(I)所示的异腈化合物、式(II)所示的单质硒、式(III)所示的吲哚类化合物和式(IV)所示的二级胺化合物在碱的作用下，以有机溶剂为反应介质，在空气氛围下于25‑70℃下进行反应，得到式(V)所示的3‑硒基吲哚类化合物，其中，反应路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种3-硒基吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：式(I)所示的异腈化合物、式(II)所示的单质硒、式(III)所示的吲哚类化合物和式(IV)所示的二级胺化合物在碱的作用下，以有机溶剂为反应介质，在空气氛围下于25-70℃下进行反应，得到式(V)所示的3-硒基吲哚类化合物，其中，反应路线如下：其中，R1选自硝基、氰基、乙酰基、酰胺基、烷基、烷氧基、酯基、三氟甲基或卤素；R2选自氢、苯基、取代苯基或烷基；R3、R4和R5独立地选自氢、苯基、烷基、氰基、硝基、酯基、烷氧基或卤素；式(IV)所示的二级胺化合物选自非环状脂肪族二级胺、环状脂肪族二级胺或芳香族二级胺。2.根据权利要求1所述的3-硒基吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：式(I)所示的异腈化合物、式(II)所示的单质硒、式(III)所示的吲哚类化合物和式(IV)所示的二级胺化合物的摩尔比为1:1-3:1-3:1-3。3.根据权利要求1所述的3-硒基吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：反应时使用催化剂，所述催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，所述催化剂与式(I)所示的异腈化合物的摩尔比为0.05-0.5:1。4.根据权利要求1所述的3-硒基吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述碱为无机碱和/或有机碱，所述无机碱为碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钠或磷酸钾，所述有机碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。5.根据权利要求1所述的3-硒基吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：R1选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、乙酰基、酰胺基、酯基或卤...

【专利技术属性】
技术研发人员：纪顺俊，刘欢，汪顺义，方毅，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32