一种新型制备丁内酯衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了一种新型制备丁内酯衍生物的方法，包括以下步骤：(1)式(II)所示的戊酸在二异丙基氨基锂的作用下与溴乙酸乙酯反应，获得式(III)所示的化合物；(2)将式(III)所示的化合物经手性苯乙胺拆分，获得式(IV)所示的化合物；(3)将式(IV)所示的化合物经硼烷还原羧基，获得式(V)所示的化合物；(4)将式(V)所示的化合物经环合反应，获得式(I)所示的丁内酯衍生物。本发明专利技术的优点在于提供一种全新的丁内酯衍生物合成方法，合成原料戊酸的成本低廉，仅需4步反应，且立体选择性良好，所以可以明显降低生产成本。合成路线如下：

A new method for the preparation of butylene derivatives

The invention discloses a method for preparing novel butyrolactone derivative, which comprises the following steps: (1) - (II) shown in the reaction with ethyl bromide acid in two isopropyl lithium amide under the action of access type (III) compound represented by formula (2); (III) compounds in handling of 2-phenylethylamine split, obtain type (IV) compound represented by formula (3); (IV) a compound represented by borane reduction of carboxyl, obtained type (V) compound represented by formula (4); (V) a compound represented by the cyclization reaction, access type (I) butyrolactone derivative is shown. The advantage of the invention is to provide a new synthetic method for Butylene ester derivatives. The cost of synthesizing valerate is low, only 4 steps are needed, and the stereoselectivity is good, so the production cost can be obviously reduced. The route of synthesis is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种新型制备丁内酯衍生物的方法
本专利技术涉及有机物合成
，更具体涉及一种新型制备丁内酯衍生物的方法。
技术介绍
下式(I)所示的丁内酯衍生物是新型抗癫痫药物布瓦西坦(Brivaracetam)合成的关键中间体。目前，已有多篇文献报道了上述丁内酯衍生物的合成方法，例如，专利文献WO2016/191435中报道了如下合成方法，其中以R-环氧氯丙烷为原料，与丙二酸二乙酯缩合，再与乙基溴化镁反应，最后脱羧得到关键中间体丁内酯衍生物，但其成本较为昂贵。又如，文献Hughes，G.等人，J.Am.Chem.Soc.2003，125，11253-11258中报道以正戊醛为原料，经环合，还原，最后经不对称还原得到上述丁内酯衍生物，其中用到贵重的手性催化剂和配体，且难以保持极高的手性纯度。且文献Rudroff，F.等人，Adv.Synth.Catal.2007，349，1436-1444中报道以1-戊烯为原料，环合后使用昂贵的生物酶催化剂，氧化扩环得到上述丁内酯衍生物。因此，寻找一种步骤简单、生产成本低、区域选择性强、收率高的丁内酯衍生物的合成方法是目前急需解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供了一种新型制备丁内酯衍生物的方法。本专利技术是通过以下技术方案解决上述技术问题的：一种新型制备丁内酯衍生物的方法，包括以下步骤：(1)式(II)所示的戊酸在二异丙基氨基锂的作用下与溴乙酸乙酯反应，获得式(III)所示的化合物；(2)将式(III)所示的化合物经手性苯乙胺拆分，获得式(IV)所示的化合物；(3)将式(IV)所示的化合物经硼烷还原羧基，获得式(V)所示的化合物；(4)将式(V)所示的化合物经环合反应，获得式(I)所示的丁内酯衍生物；优选地，所述制备方法包括以下步骤：(1)将二异丙基胺溶于四氢呋喃中，冷却至-60～-90℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液，于-60～-90℃下搅拌均匀后，加入式(II)所示的戊酸的乙醚溶液，随后在-30～-50℃下搅拌均匀，再冷却至-60～-90℃，加入溴乙酸乙酯的乙醚溶液，于-60～-90℃搅拌均匀后，在4～6小时内升温至0℃，终止反应，经洗涤、干燥、旋干溶剂，并柱层析后，获得式(III)所示的化合物；(2)将式(III)所示的化合物溶于甲基叔丁基醚中，于40～60℃下加入手性苯乙胺并搅拌，缓慢冷却至15～30℃，析出结晶后过滤收集结晶，悬浮结晶，调节pH至2，充分搅拌后分液，洗涤有机相、旋干，获得式(IV)所示的化合物；(3)将式(IV)所示的化合物溶于四氢呋喃中并冷却至0℃，加入四氢呋喃硼烷络合物，20～30℃搅拌12～14小时后滴加盐酸水溶液，搅拌0.5～2小时，稀释后洗涤、干燥并旋干溶剂，再经柱层析，获得式(V)所示的化合物；(4)将式(V)所示的化合物溶于甲苯中，加入对甲苯磺酸，回流2～5小时，然后洗涤、旋干溶剂、再减压蒸馏，获得式(I)所示的丁内酯衍生物。优选地，在步骤(1)中，二异丙基胺：正丁基锂：戊酸：溴乙腈的摩尔当量比为2～4:2～5:1:1。优选地，在步骤(1)中，终止反应的试剂为饱和氯化铵水溶液；和/或洗涤的过程为依次用水、饱和食盐水洗涤。优选地，在步骤(2)中，手性苯乙胺为(S)-苯乙胺；和/或式(III)所示的化合物与手性苯乙胺的摩尔当量比为1:0.5～2。优选地，在步骤(2)中，悬浮结晶的试剂为甲基叔丁基醚；和/或调节pH的试剂为硫酸氢钠水溶液；和/或洗涤的试剂为饱和食盐水。优选地，在步骤(3)中，每1g式(IV)所示的化合物中加入15～30mL四氢呋喃硼烷络合物。优选地，在步骤(3)中，稀释的过程为用甲基叔丁基醚稀释；和/或洗涤的过程为依次用盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。优选地，在步骤(4)中，式(V)所示的化合物与对甲苯磺酸的摩尔当量比为5～15:1；和/或洗涤的过程为依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。本专利技术所述的合成方法获得的丁内酯衍生物在制备布瓦西坦中的用途。本专利技术相比现有技术具有以下优点：提供一种全新的丁内酯衍生物合成方法，合成原料戊酸的成本低廉，并且采用廉价的溴乙酸乙酯为亲电试剂，可以明显降低生产成本；操作简单，仅需4步反应，且立体选择性良好，所以可以明显降低生产成本。具体实施方式下面对本专利技术的实施例作详细说明，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。实施例1式(I)所示的丁内酯衍生物的合成合成路线如下：(1)将二异丙基胺(6.1g，3当量)溶于30mL四氢呋喃中，冷却至-78℃，滴加40mL正丁基锂的正己烷溶液(1.6M正己烷溶液，3.2当量)，于此温度下搅拌30min后，加入20mL式(II)所示的戊酸的四氢呋喃溶液(2.0g戊酸，1当量)，随后在-40℃下搅拌1小时，再冷却至-78℃，加入20mL溴乙酸乙酯的乙醚溶液(3.3g溴乙酸乙酯，1当量)，于-78℃搅拌2小时，在5小时内缓慢升温至0℃，加入50mL饱和氯化铵水溶液终止反应，依次用75mL、75mL饱和食盐水洗涤，干燥，旋干溶剂，并柱层析后，获得式(III)所示的化合物(1.9g，收率51％)。高分辨质谱(ESI+)：C9H15O4-理论值为187.0976，实测值为187.0970。(2)将式(III)所示的化合物(18.8g，1当量)溶于250mL甲基叔丁基醚中，于50℃下加入(S)-苯乙胺(12.7g，1.05当量)，并于50℃搅拌1小时，缓慢冷却至20℃，析出结晶后过滤收集晶体，将此晶体悬浮于250mL甲基叔丁基醚中，加入1N(mol/L)硫酸氢钠水溶液至pH为2，充分搅拌后分液，将有机相用100mL饱和食盐水洗涤后旋干，获得式(IV)所示的化合物(6.5g，收率35％)。高分辨质谱(ESI+)：C9H15O4-理论值为187.0976，实测值为187.0970。(3)将式(IV)所示的化合物(5g，1当量)溶于50mL四氢呋喃(THF)中并冷却至0℃，加入106mL四氢呋喃硼烷络合物(1M四氢呋喃，4当量)，20～30℃搅拌12小时后滴加50mL1N盐酸水溶液，搅拌1小时，用100mL甲基叔丁基醚稀释，依次用100mL1N盐酸水溶液、100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL饱和食盐水洗涤，干燥并旋干溶剂，再经柱层析，获得式(V)所示的化合物(3.6g，收率78％)。高分辨质谱(ESI+)：C9H19O3+理论值为175.1329，实测值为175.1322。(4)将式(V)所示的化合物(26g，1当量)溶于320mL甲苯中，加入对甲苯磺酸(2.6g，0.1当量)，加热回流3小时，冷却至室温后，依次用150mL饱和碳酸氢钠水溶液和150mL饱和食盐水洗涤，旋干溶剂、再减压蒸馏，获得式(I)所示的丁内酯衍生物(11.5g，收率60％)。高分辨质谱(ESI+)：C7H13O2+理论值为129.0910，实测值为129.0903。实施例2式(I)所示的丁内酯衍生物的合成(1)将二异丙基胺(2当量)溶于30mL四氢呋喃中，冷却至-60℃，滴加40mL正丁基锂的正己烷溶液(1.6M正己烷溶液，2当量)，于此温度下搅拌30min后，加入20mL式(II)所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型制备丁内酯衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)式(II)所示的戊酸在二异丙基氨基锂的作用下与溴乙酸乙酯反应，获得式(III)所示的化合物；(2)将式(III)所示的化合物经手性苯乙胺拆分，获得式(IV)所示的化合物；(3)将式(IV)所示的化合物经硼烷还原羧基，获得式(V)所示的化合物；(4)将式(V)所示的化合物经环合反应，获得式(I)所示的丁内酯衍生物；

【技术特征摘要】
1.一种新型制备丁内酯衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)式(II)所示的戊酸在二异丙基氨基锂的作用下与溴乙酸乙酯反应，获得式(III)所示的化合物；(2)将式(III)所示的化合物经手性苯乙胺拆分，获得式(IV)所示的化合物；(3)将式(IV)所示的化合物经硼烷还原羧基，获得式(V)所示的化合物；(4)将式(V)所示的化合物经环合反应，获得式(I)所示的丁内酯衍生物；2.根据权利要求1所述的新型制备丁内酯衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将二异丙基胺溶于四氢呋喃中，冷却至-60～-90℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液，于-60～-90℃下搅拌均匀后，加入式(II)所示的戊酸的乙醚溶液，随后在-30～-50℃下搅拌均匀，再冷却至-60～-90℃，加入溴乙酸乙酯的乙醚溶液，于-60～-90℃搅拌均匀后，在4～6小时内升温至0℃，终止反应，经洗涤、干燥、旋干溶剂，并柱层析后，获得式(III)所示的化合物；(2)将式(III)所示的化合物溶于甲基叔丁基醚中，于40～60℃下加入手性苯乙胺并搅拌，缓慢冷却至15～30℃，析出结晶后过滤收集结晶，悬浮结晶，调节pH至2，充分搅拌后分液，洗涤有机相、旋干，获得式(IV)所示的化合物；(3)将式(IV)所示的化合物溶于四氢呋喃中并冷却至0℃，加入四氢呋喃硼烷络合物，20～30℃搅拌12～14小时后滴加盐酸水溶液，搅拌0.5～2小时，稀释后洗涤、干燥并旋干溶剂，再经柱层析，获得式(V)所示的化合物；(4)将式(V)所示的化合物溶于甲苯中，加入对甲苯磺酸，回流2～5小时，然后洗涤、旋干溶剂、...

【专利技术属性】
技术研发人员：何大荣，许良志，胡志刚，杜小鹏，钱祝进，何勇，刘庄子，
申请(专利权)人：安徽华胜医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34