一种多步法制备Elagolix中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种多步法制备Elagolix中间体的方法，包括如下步骤：a、将如式VIII所示的化合物与三光气反应，得到如式IX所示的化合物；

A Multi-step Method for Preparing Elagolix Intermediates

The invention discloses a multi-step method for preparing Elagolix intermediates, which comprises the following steps: A. reacting the compound shown in formula VIII with triphosgene to obtain the compound shown in formula IX;

【技术实现步骤摘要】
一种多步法制备Elagolix中间体的方法
本专利技术属于有机合成和医药中间体
，具体涉及一种多步法制备Elagolix中间体的方法。
技术介绍
子宫内膜异位症是指有活性的内膜细胞种植在子宫内膜以外的位置而形成的一种女性常见妇科疾病。内膜细胞本该生长在子宫腔内，但由于子宫腔通过输卵管与盆腔相通，因此使得内膜细胞可经由输卵管进入盆腔异位生长。子宫内膜异位症常见的症状包括(1)痛经、(2)月经异常、(3)不孕、(4)性交疼痛等。另外，子宫内膜异位症位至膀胱者，出现有周期性尿频、尿痛、血尿。腹壁瘢痕及脐部的子宫内膜异位症则出现周期性局部肿块及疼痛。肠道子宫内膜异位症患者可出现腹痛、腹泻或便秘，甚至有周期性少量便血。elagolix是一种口服GnRH拮抗剂，其获得美国食品和药物管理局的批准，用以治疗因子宫内膜异位症导致的疼痛。其在合成中使用的一种中间体是如式I所示的多取代嘧啶衍生物：根据美国专利WO2009062087的记载，该多取代嘧啶衍生物的制备路线如下从上述的反应式，可以很明显的看出，现有技术的多取代嘧啶衍生物其合成步骤非常长，长达6步之多。众所周知，化工合成工艺越多，其中间产物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多步法制备Elagolix中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：a、将如式VIII所示的(R)‑(2‑氨基‑1‑苯乙基)氨基甲酸叔丁酯与三光气反应，得到如式IX所示的(R)‑(1‑苯基‑2‑脲乙基)氨基甲酸叔丁酯；

【技术特征摘要】
1.一种多步法制备Elagolix中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：a、将如式VIII所示的(R)-(2-氨基-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯与三光气反应，得到如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯；b、将如式II所示的2-(2-氟-3甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯与三苯基乙基碘化鏻经Wittig反应，得到如式XI所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)2-丁烯酸乙酯；c、将如式XI所示的2-(2-氟-3甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯与如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯经Michael加成，得到如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯；d、将如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯经氧化得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物；2.根据权利要求1所述的一种多步法制备Elagolix中间体的方法，其特征在于，所述步骤a的具体操作如下：a1、在反应器中，将如式VIII所示的(R)-(2-氨基-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯和碱溶于有机溶剂，向反应器内加入三光气并反应；a2、在冰浴条件下，将a1得到的反应液滴加入氨的THF溶液中，继续反应；a3、将a2得到的反应液稀释，经洗涤、干燥、纯化得到如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯。3.根据权利要求1所述的一种多步法制备Elagolix中间体的方法，其特征在于，所述步骤b的具体操作如下：在反应器中，将三苯基乙基碘化鏻加入THF形成悬浮液，在冰浴条件下，向反应器中滴加正丁基锂；将如式II所示的2-(2-氟-3甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯溶于有机溶剂中，并将该溶液加入反应器，发生反应；反应结束后，将反应混合物稀释，再经洗涤、干燥、纯化得到如式XI所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)2-丁烯酸乙酯。4.根据权利要求1所述的一种多步法制备Elagolix中间体的方法，其特征在于，所述步骤c的具体操作如下：在反应器中，将如式XI所示的2-(2-氟-3-甲氧基苯基)2-丁烯酸乙酯、如式IX所示的(R)-(1-苯基-2-脲乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于有机溶剂，并向其中加入碱，加热反应；反应结束后，将反应混合物旋干后采用乙酸乙酯溶解，再经洗涤、干燥、纯化得到如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯。5.根据权利要求1所述的一种多步法制备Elagolix中间体的方法，其特征在于，所述步骤d的具体操作如下：在反应器中，将如式XII所示的((1R)-(2-(5-(2-氟-3甲氧基苯基)-4-甲基-2,6-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯和DMSO溶于有机溶剂，向其中加入碘和浓硫酸后反应；反应结束后，旋干反应液，将残余...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡志刚，许良志，何大荣，杜小鹏，钱祝进，何勇，
申请(专利权)人：安徽华胜医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34