类血管生成素3（ANGPTL3）iRNA组合物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及靶向ANGPTL3基因的双链核糖核酸(dsRNA)组合物，以及使用此种dsRNA组合物来抑制ANGPTL3表达的方法及治疗具有脂质代谢障碍，诸如高血脂症或高三酸甘油酯血症的受试者的方法。

Angiopoietin like 3 (ANGPTL3) iRNA composition and its use

The invention relates to a double stranded ribonucleic acid (dsRNA) composition targeting ANGPTL3 gene, and a method for inhibiting ANGPTL3 expression by using the dsRNA composition and a method for treating subjects with lipid metabolism disorders, such as hyperlipidemia or hypertriglyceridemia.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】类血管生成素3(ANGPTL3)iRNA组合物及其使用方法相关申请本申请要求2015年4月13日提交的美国临时申请案号62/146,604及2015年12月1日提交的美国临时申请案号62/261,361的优先权的利益。前述申请的每个的全部内容特此通过引用结合在此。序列表本申请包含已经以电子方式以ASCII格式提交并且特此通过引用以其全文结合的序列表。所述ASCII复本创建于2016年4月12日，命名为121301-03320_SL.txt及大小为213,246字节。专利技术背景类血管生成素3(ANGPTL3)为分泌调控脂质代谢的因子的类血管生成素家族的成员及主要在肝脏中表达(Koishi,R.等人，(2002)Nat.Genet.30(2):151-157)。ANGPTL3双重抑制催化三酸甘油酯水解的脂蛋白脂肪酶(LPL)，及水解高密度脂蛋白(HDL)磷脂类的内皮脂肪酶(EL)的催化活性。在降血脂但肥胖的KK/Snk小鼠中，降低ANGPTL3表达经由促进清除三酸甘油酯而对高血脂症及动脉粥样硬化具有保护效应(Ando等人，(2003)J.LipidRes.,44:1216-1223)。人本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制类血管生成素3(ANGPTL3)表达的双链核糖核酸(dsRNA)，其中该dsRNA包括有义链及反义链，该反义链包括互补区，该互补区包括至少15个连续核苷酸，而该15个连续核苷酸与表2A、2B、4A、4B、5、7A、7B、7C、8A、8B、10A、10B、13A、13B、14、15A及15B的任何一个表中所列的任何一个反义核苷酸序列差异不超过3个核苷酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.13 US 62/146,604;2015.12.01 US 62/261,3611.一种抑制类血管生成素3(ANGPTL3)表达的双链核糖核酸(dsRNA)，其中该dsRNA包括有义链及反义链，该反义链包括互补区，该互补区包括至少15个连续核苷酸，而该15个连续核苷酸与表2A、2B、4A、4B、5、7A、7B、7C、8A、8B、10A、10B、13A、13B、14、15A及15B的任何一个表中所列的任何一个反义核苷酸序列差异不超过3个核苷酸。2.如权利要求1所述的dsRNA，其中该有义及反义链包括选自下列组成的组的核苷酸序列5’-GAAUAUGUCACUUGAACUCAA-3’(SEQIDNO:14)5’-UTGAGUUCAAGTGACAUAUUCUU-3’(SEQIDNO:15)，5’-GAAUATGUGACUUGAACUCAA-3’(SEQIDNO:16)5’-UUGAGUUCAAGUGACAUAUUCUU-3’(SEQIDNO:17)，5’-AUUAAGCUGCUUCUUUTUAUU-3’(SEQIDNO:18)5’-AAUAAAAAGAAGGAGCUUAAUUG-3’(SEQIDNO:19)，5’-ACAUAUUUGAUCAGUCUUUUU-3’(SEQIDNO:20)5’-AAAAAGACUGAUCAAAUAUGUUG-3’(SEQIDNO:21)，5’-UGUCACUUGAACUCAACUCAA-3’(SEQIDNO:22)5’-UUGAGUUGAGUUCAAGUGACAUA-3’(SEQIDNO:23)，5’-AACUAACUAACUUAAUUCAAA-3’(SEQIDNO:24)5’-UUUGAAUUAAGUUAGUUAGUUGC-3’(SEQIDNO:25)，5’-UCACAAUUAAGCUCCUUCUUU-3’(SEQIDNO:26)5’-AAAGAAGGAGCUUAAUUGUGAAC-3’(SEQIDNO:27)，5’-GAGCAACUAACUAACUUAAUU-3’(SEQIDNO:28)5’-AAUUAAGUUAGUUAGUUGCUCUU-3’(SEQIDNO:29)，5’-UUAUUGUUCCUCUAGUUAUUU-3’(SEQIDNO:30)5’-AAAUAACUAGAGGAACAAUAAAA-3’(SEQIDNO:31)，5’-AUUAAGCUCCUUCUUUUUAUU-3’(SEQIDNO:32)5’-AAUAAAAAGAAGGAGCUUAAUUG-3’(SEQIDNO:33)，5’-GAAUAUGUCACUUGAACUCAA-3’(SEQIDNO:34)5’-UUGAGUUCAAGUGACAUAUUCUU-3’(SEQIDNO:35)，5’-CAACAUAUUUGAUCAGUCUUU-3’(SEQIDNO:36)5’-AAAGACUGAUCAAAUAUGUUGAG-3’(SEQIDNO:37)，及5’-CUCCAUAGUGAAGCAAUCUAA-3’(SEQIDNO:38)5’-UUAGAUUGCUUCACUAUGGAGUA-3’(SEQIDNO:39)。3.如权利要求1或2所述的dsRNA，其中该dsRNA包括至少一个修饰的核苷酸。4.如权利要求1至3中任一项所述的dsRNA，其中有义链的核苷酸不超过4个为未修饰的核苷酸。5.如权利要求1至4中任一项所述的dsRNA，其中反义链的核苷酸不超过6个为未修饰的核苷酸。6.如权利要求1至3及5中任一项所述的dsRNA，其中所有有义链的核苷酸均为修饰的核苷酸。7.如权利要求1至3及6中任一项所述的dsRNA，其中所有反义链的核苷酸均为修饰的核苷酸。8.如权利要求1或2所述的dsRNA，其中该有义及反义链包括选自下列组成的组的核苷酸序列5’-ascsauauUfuGfAfUfcagucuuuuu--3’(SEQIDNO:40)5’-asAfsaaaGfacugaucAfaAfuaugususg--3’(SEQIDNO:41)；5’-usgsucacUfuGfAfAfcucaacucaaL96--3’(SEQIDNO:42)5’-usUfsgagUfuGfAfguucAfaGfugacasusa--3’(SEQIDNO:3)；5’-gsasauauGfuCfAfCfuugaacucaa-3’(SEQIDNO:44)5’-usdTsgaguucaagdTgdAcauauucsusu--3’(SEQIDNO:45)；5’-gsasauadTgudGacuugaa(Cgn)ucaa--3’(SEQIDNO:46)5’-usUfsgagUfuCfAfagugAfcAfuauucsusu--3’(SEQIDNO:47)；5’-asusuaadGcudGcuucuuu(Tgn)uauu--3’(SEQIDNO:48)5’-asAfsuaaAfaagaaggAfgCfuuaaususg--3’(SEQIDNO:49)；5’-AfscsAfuAfuUfuGfAfUfcAfgUfcUfuUfuUf-3’(SEQIDNO:50)5’-asAfsaAfaGfaCfuGfaucAfaAfuAfuGfususg-3’(SEQIDNO:51)；5’-UfsgsUfcAfcUfuGfAfAfcUfcAfaCfuCfaAf-3’(SEQIDNO:525’-usUfsgAfgUfuGfaGfuucAfaGfuGfaCfasusa-3’(SEQIDNO:53)；5’-asascuaaCfuAfAfCfuuaauucaaa-3’(SEQIDNO:54)5’-usUfsugaAfuUfAfaguuAfgUfuaguusgsc-3’(SEQIDNO:55)；5’-uscsacaaUfuAfAfGfcuccuucuuu-3’(SEQIDNO:56)5’-asAfsagaAfgGfAfgcuuAfaUfugugasasc-3’(SEQIDNO:57)；5’-gsasgcaaCfuAfAfCfuaacuuaauu-3’(SEQIDNO:58)5’-asAfsuuaAfgUfUfaguuaGfuUfgcucsusu-3’(SEQIDNO:59)；5’-ususauugUfuCfCfUfcuaguuauuu-3’(SEQIDNO:60)5’-asAfsauaAfcUfAfgaggAfaCfaauaasasa-3’(SEQIDNO:61)；5’-asusuaagCfuCfCfUfucuuuuuauu-3’(SEQIDNO:62)5’-asAfsuaaAfaAfGfaaggAfgCfuuaaususg-3’(SEQIDNO:53)；5’-gsasauauGfuCfAfCfuugaacucaa-3’(SEQIDNO:64)5’-usUfsgagUfuCfAfagugAfcAfuauucsusu-3’(SEQIDNO:65)；5’-csasacauAfuUfUfGfaucagucuuu-3’(SEQIDNO:66)5’-asAfsagaCfuGfAfucaaAfuAfuguugsasg-3’(SEQIDNO:67)；及5’-csusccauAfgUfGfAfagcaaucuaa-3’(SEQIDNO:68)5’-usUfsagaUfuGfCfuucaCfuAfuggagsusa-3’(SEQIDNO:69)。9.如权利要求3至7中任一项所述的dsRNA，其中至少一种所述修饰的核苷酸选自下列组成的组：脱氧-核苷酸、3'端脱氧胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修饰的核苷酸、2'-氟修饰的核苷酸、2'-脱氧-修饰的核苷酸、锁核苷酸、解锁核苷酸、构形限制的核苷酸、拘束性乙基核苷酸、无碱基核苷酸、2'-氨基-修饰的核苷酸、2'-O-烯丙基-修饰的核苷酸、2'-C-烷基-修饰的核苷酸、2'-羟基-修饰的核苷酸、2'-甲氧基乙基修饰的核苷酸、2'-O-烷基-修饰的核苷酸、吗啉基核苷酸、氨基磷酸酯、含非天然碱基的核苷酸、四氢呋喃修饰的核苷酸、1,5-无水己糖醇修饰的核苷酸、环己烯基修饰的核苷酸、包括5'-硫代磷酸酯基团的核苷酸、包括5'-甲基膦酸酯基团的核苷酸、包括5'磷酸酯或5'磷酸酯模拟物的核苷酸、包括乙烯基磷酸酯的核苷酸、包括腺苷-乙二醇核酸(GNA)的核苷酸、包括胸苷-乙二醇核酸(GNA)S-异构物的核苷酸、包括2-羟基甲基-四氢呋喃-5-磷酸酯的核苷酸、包括2'-脱氧胸苷-3'磷酸酯的核苷酸、包括2'-脱氧鸟苷-3'-磷酸酯的核苷酸及与胆固醇基衍生物或十二酸双癸酰胺基团连接的末端核苷酸。10.如权利要求9所述的dsRNA，其中核苷酸的修饰为2'-O-甲基及2'氟修饰。11.如权利要求8或9所述的dsRNA，其进一步包括至少一个硫代磷酸酯核苷酸间键。12.如权利要求11所述的dsRNA，其中该dsRNA包括6至8个硫代磷酸酯核苷酸间键。13.如权利要求1所述的dsRNA，其中该互补区是至少17个核苷酸长度。14.如权利要求1所述的dsRNA，其中该互补区为19至23个核苷酸长度。15.如权利要求13所述的dsRNA，其中该互补区是19个核苷酸长度。16.如权利要求1至15中任一项所述的dsRNA，其中各链不超过30个核苷酸长度。17.如权利要求1至16中任一项所述的dsRNA，其中至少一条链包含至少一个核苷酸的3'突出端。18.如权利要求17所述的dsRNA，其中至少一条链包含具有至少2个核苷酸的3'突出端。19.如权利要求1至18中任一项所述的dsRNA，其进一步包括配体。20.如权利要求19所述的dsRNA，其中该配体与dsRNA的有义链的3'端轭合。21.如权利要求19所述的dsRNA，其中该配体是一种N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)衍生物。22.如权利要求21所述的dsRNA，其中该配体是23.如权利要求20所述的dsRNA，其中该dsRNA共轭至以下示意图中所示的...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·奎贝斯，K·菲茨杰拉德，J·巴特勒，S·威廉斯，G·辛克尔，M·迈尔，
申请(专利权)人：阿尔尼拉姆医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US