血管生成素样4及其在调节细胞渗漏中的用途制造技术

肿瘤分泌的通透性因子与内皮细胞上的粘附蛋白之间的相互作用诱导的血管破坏促进转移。由于缺少对cANGPTL4怎样调节血管完整性的理解，肿瘤分泌的血管生成素样4(cANGPTL4)在血管渗漏和转移中的作用是有争议的。这里，我们显示cANGPTL4通过以时间顺序的方式与3个新的结合配对物整联蛋白α5β1、VE钙粘着蛋白和密蛋白-5直接相互作用来促成内皮连续性的破坏，因此促进转移。我们显示cANGPTL4结合并激活整联蛋白α5β1介导的Rac1/PAK信号传导以减弱细胞-细胞接触。随后cANGPTL4与VE-钙粘着蛋白和密蛋白-5相连并分离VE-钙粘着蛋白和密蛋白-5，导致内皮破坏。干扰这些cANGPTL4复合物的形成延迟血管破坏。利用注射对照或ANGPTL4敲低肿瘤的ANGPTL4敲除和野生型小鼠进行的体内血管通透性和转移测定证实cANGPTL4在小鼠中诱导血管渗漏并促进肺转移。因此，我们的发现解释了cANGPTL4怎样诱导内皮破坏。我们的发现对靶向cANGPTL4以治疗癌症和其他血管病变具有直接意义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】血管生成素样4及其在调节细胞渗漏中的用途相关申请的交叉引用本申请要求于2011年8月8日提交的美国临时专利申请第61/521,031号的权益和优先权，其内容援引加入本文。
本专利技术涉及细胞通透性的调节。
技术介绍
内皮细胞渗漏是在肿瘤血管中常观察到的现象，并且参与哮喘、脓毒和心血管疾病的发病机理。通常，内皮细胞形成紧密的单层，其仅允许小分子如离子和溶质通过。在病理情况下，提高的内皮细胞通透性或细胞-细胞连接的破坏引起内皮渗漏，允许大分子或细胞(例如肿瘤细胞和巨噬细胞)更容易地通过血管。另一方面，渗漏的内皮细胞层有利于药物递送至靶组织。因此，根据上下文和目的，诱导或抑制血管渗漏可以是有利的。血管的内皮由紧密压在一起的相邻的内皮细胞组成。这些相邻的细胞形成粘附结构，包括粘附和紧密连接，这是建立细胞极性、存活以及维持屏障功能所需的。分别控制分子在两个细胞中间或跨越单个细胞移动的旁细胞和跨细胞通透性调节内皮屏障功能。但是在癌症转移中，由细胞间粘附和紧密连接控制的旁细胞通透性通常受损。血管生成素样4(ANGPTL4)为脂肪细胞因子，并且还作为基质细胞蛋白发挥功能。ANGPTL4在多种肿瘤类型本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过控制细胞环境中血管生成素样4(ANGPTL4)的浓度或活性来调节内皮细胞通透性的方法。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.08.08 US 61/521,0311.一种通过去除、降解或中和细胞环境中血管生成素样4的c端区域(cANGPTL4)的浓度或活性来最小化、减少或抑制内皮细胞通透性的体外方法，其中所述cANGPTL4被cANGPTL4特异性抗体去除、降解或中和，所述cANGPTL4特异性抗体能够结合选自人ANGPTL4蛋白中的186–406区域的氨基酸序列或者选自小鼠ANGPTL4蛋白中的190-410区域的氨基酸序列。2.权利要求1的体外方法，其中所述抗体是催化性的。3.血管生成素样4的c端区域(cANGPTL4)的抗体在制备治疗患者以减少内皮细胞通透性的药物中的用途，其中所述抗体能够结合选自人ANGPTL4蛋白中的186–406区域的氨基酸序列或者选自小鼠ANGPTL4蛋白中的190-410区域的氨基酸序列。4.权利要求3的用途，其中所述抗体为cANGPTL4的中和抗体。5.权利要求3或4的用途，其中所述抗体干扰提高的内皮细胞通透性。6.佐剂和血管生成素样4的c端区域(cANGPTL4)多肽在制备用于最小化、减少或抑制内皮细胞通透性的抗体中的用途，其中所述抗体能够向患有血管相关疾病的患者施用，并且其中所述抗体能结合选自人ANGPTL4蛋白中的186–406区域的氨基酸序列或者选自小鼠ANGPTL4蛋白中的190-410区域的氨基酸序列。7.权利要求6的用途，其中所述血管相关疾病选自炎症性水肿、糖尿病和动脉粥样硬化。8.权利要求6的用途，其中所述血管相关疾病为癌症转移。9.权利要求8的用途，其还包括向所述患者施用抗癌剂。10.治疗有效量的血管生成素样4的c端区域(cANGPTL4)的抗体在制备用于最小化、减少或抑制内皮细胞通透性...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈源顺，
申请(专利权)人：南洋理工大学，
类型：发明
国别省市：新加坡;SG