具有极性重组延伸体的胰岛素制造技术

本发明专利技术涉及新型胰岛素或胰岛素类似物，其延伸出主要为极性的氨基酸残基的序列，以便提高药物物质的半衰期和稳定性。本发明专利技术还提供了包含此类药物物质的药物组合物，并且涉及此类药物物质在治疗或预防与糖尿病有关的医学状况中的用途。

Insulin with a polar recombinant extension

The invention relates to a new insulin or insulin analogue, which extends mainly in the sequence of polar amino acid residues, so as to improve the half life and stability of pharmaceutical substances. The invention also provides a pharmaceutical composition containing such pharmaceutical substances, and relates to the use of such substances in the treatment or prevention of diabetes related medical conditions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有极性重组延伸体的胰岛素
本专利技术涉及新型胰岛素或胰岛素类似物，其延伸出主要为极性的氨基酸残基的序列，以便提高药物物质的半衰期和稳定性。本专利技术还提供了包含此类药物物质的药物组合物，并且涉及此类药物物质在治疗或预防代谢性病症中的用途。
技术介绍
一直期盼能提供用于治疗糖尿病的长效、稳定且具有活性的胰岛素，并且已确立的用于获得作用延长的方法包括在没有沉淀的储留物(depot)的情况下，用脂肪(二)酸衍生物进行酰化以引起白蛋白结合，并且形成可溶性多六聚体。PEG化(蛋白质与高分子量多分散性聚乙二醇的缀合)同样是已确立的技术，不过PEG并非生物可降解的，而且在一些情况下，PEG若长期使用会在体内积累。此外，虽然优选均相聚合物，但是大多数长链聚合物仅以多分散形式可得。因此，具有在其他方面类似于PEG的性质的生物可降解聚合物对于蛋白质药物工程而言是有意义的。该聚合物应该是极性的，以便保持水溶性，并且例如通过增大工程化蛋白质的流体动力学体积而在体内提供更长的治疗作用持续时间。该聚合物必须共价附接至蛋白质/胰岛素上，该蛋白质/胰岛素可以作为化学缀合物或通过在合适的宿主细胞中重组表达(作为融合本文档来自技高网...

【技术保护点】
寡聚体延伸的胰岛素或胰岛素类似物，该胰岛素或胰岛素类似物是包含A链和B链的双链胰岛素分子，并且该胰岛素或胰岛素类似物在所述B链的N‑末端处和/或从所述A链的C‑末端延伸出仅由选自His(H)、Gln(Q)、Ala(A)、Asp(D)、Glu(E)、Gly(G)、Pro(P)、Ser(S)和Thr(T)的氨基酸残基组成的延伸体；在该延伸体中：I)选自由His(H)和Gln(Q)组成的组的(两种)氨基酸残基中的一种或两种；该数目的组I的氨基酸残基与以下II组合II)不超过三倍于该数目的选自由Ala(A)、Asp(D)、Glu(E)、Gly(G)、Pro(P)、Ser(S)和Thr(T)组成的组的氨...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.02 EP 15170337.8;2015.07.10 EP 15176207.71.寡聚体延伸的胰岛素或胰岛素类似物，该胰岛素或胰岛素类似物是包含A链和B链的双链胰岛素分子，并且该胰岛素或胰岛素类似物在所述B链的N-末端处和/或从所述A链的C-末端延伸出仅由选自His(H)、Gln(Q)、Ala(A)、Asp(D)、Glu(E)、Gly(G)、Pro(P)、Ser(S)和Thr(T)的氨基酸残基组成的延伸体；在该延伸体中：I)选自由His(H)和Gln(Q)组成的组的(两种)氨基酸残基中的一种或两种；该数目的组I的氨基酸残基与以下II组合II)不超过三倍于该数目的选自由Ala(A)、Asp(D)、Glu(E)、Gly(G)、Pro(P)、Ser(S)和Thr(T)组成的组的氨基酸残基；以得到寡聚体延伸的胰岛素或胰岛素类似物，其具有包含约100个至约800个连续氨基酸残基的延伸体。2.根据权利要求1所述的寡聚体延伸的胰岛素或胰岛素类似物，其为选自下组的胰岛素类似物A14E，A21G，B16E，B25H，desB30人胰岛素；A14E，A21G，B16H，B25H，desB27，desB30人胰岛素；A14E，A21G，B16H，B25H，desB30人胰岛素；A14E，A21G，B25H，desB30人胰岛素；A14E，A21G，desB30人胰岛素；A14E，A21Q，B16E，B25H，desB30人胰岛素；A14E，A21Q，B16H，B25H，desB27，desB30人胰岛素；A14E，A21Q，B16H，B25H，desB30人胰岛素；A14E，A21G，B25H，desB27，desB30人胰岛素；A14E，A21Q，B25H，desB27，desB30人胰岛素；A14E，A21Q，B25H，desB30人胰岛素；A14E，A21Q，desB30人胰岛素；A14E，B16E，B25H，desB30人胰岛素；A14E，B16H，B25H，desB27，desB30人胰岛素；A14E，B16H，B25H，desB30人胰岛素；A14E，B25H，desB27，desB30人胰岛素；A14E，B25H，desB30人胰岛素；A21G，A22A，A23P，A24Q，desB30人胰岛素；A21G，A22A，A23Q，A24P，desB30人胰岛素；A21G，A22G人胰岛素；A21G，A22K，B29R，desB30人胰岛素；A21G，A22P，A23A，A24Q，desB30人胰岛素；A21G，A22P，A23Q，A24A，desB30人胰岛素；A21G，A22Q，A23A，A24P，desB30人胰岛素；A21G，A22Q，A23P，A24A，desB30人胰岛素；A21G，A22Q，A23P，desB30人胰岛素；A21G，B1F，desB30人胰岛素；A21G，B3K，B29E人胰岛素；A21G，desB27，desB30人胰岛素；A21G，B28D人胰岛素；A21G，B28D，desB30人胰岛素；A21G，B28K，B29P人胰岛素；A21G，desB30人胰岛素；A21Q，A22G人胰岛素；A21Q，A22K，B29R，desB30人胰岛素；A21Q，B3K，B29E人胰岛素；A21Q，desB27，desB30人胰岛素；A21Q，B28D人胰岛素；A21Q，B28D，desB30人胰岛素；A21Q，B28K，B29P人胰岛素；A21Q，desB30人胰岛素；A22K，B29R，desB30人胰岛素；B3K，B29E人胰岛素；B28D人胰岛素；B28D，desB30人胰岛素；B28K，B29P人胰岛素；或desB30人胰岛素。3.根据权利要求1所述的寡聚体延伸的胰岛素或胰岛素类似物，其在所述B链的N-末端处延伸。4.根据权利要求1所述的寡聚体延伸的胰岛素或胰岛素类似物，其在所述A链的C-末端处延伸。5.根据权利要求1所述的寡聚体延伸的胰岛素或胰岛素类似物，其在所述B链的N-末端处并且从所述A链的C-末端延伸。6.根据权利要求1所述的寡聚体延伸的胰岛素或胰岛素类似物，该胰岛素或胰岛素类似物延伸出非重复序列，即随机顺序的序列。7.根据权利要求1所述的寡聚体延伸的胰岛素或胰岛素类似物，该胰岛素或胰岛素类似物延伸出A)包含选自组[A、G和H或Q]，或选自组[E、G和H或Q]，或选自组[G、P和H或Q](组A)的氨基酸残基的连续氨基酸残基；或B)包含选自组[A、G、P和H或Q]，或选自组[E、G、P和H或Q]，或选自组[G、K、P和H或Q]，或选自组[E、G、H和Q](组B)的氨基酸残基的连续氨基酸残基；或C)包含选自组[A、G、P、H和Q]、或选自组[E、G、P、H和Q](组C)的氨基酸残基的连续氨基酸残基；或D)包含选自组[A、E、G、P、H和Q]或选自组[E、G、K、P、H和Q](组D)的氨基酸残基的连续氨基酸残基；和/或组A、B、C和D的任意组合；该基序或基序组合可以根据需要重复，以获得所需长度和大小的延伸体。8.根据权利要求1所述的寡聚体延伸的胰岛素或胰岛素类似物，其中所述胰岛素或胰岛素类似物延伸出组A的基序，其选自[GAQ]；[GEH]；[GEQ]；[GQA]；[GQE]；和[GQP]；和/或其任意组合；和或组B的基序，其选自[GAPH]；[GAPQ]；[GAQP]；[GEHP]；[GEPH]；[GEPQ]；[GEQH]；[GEQP]；[GHEP]；[GHEQ]；[GHPE]；[GHQE]；[GPAQ]；[GPEH]；[GPEQ]；[GPHE]；[GPQA]；[GPQE]；[GQAP]；[GQEH]；[GQEP]；[GQHE]；[GQPA]；和[GQPE]；和/或其任意组合；和/或组C的基序，其选自[GHEPGQHP]；[GQEPGQHP]；[GQAPGQAPGQAPGAPH]；和[GQAPGQAPGAPHGAPH]；和/或其任意组合；和/或组D的基序，其选自[GEHPGAPHGQEPGQAP]；[GQEPGQEPGQEPGAPH]；[GQEPGQEPGAPHGAPH]；和[A，E，G，P，H，Q]；和/或其任意组合。9.根据权利要求1所述的寡聚体延伸的胰岛素或胰岛素类似物，该延伸在其延伸体中包含约100个至约800个连续氨基酸残基。10.根据权利要求1所述的寡聚体延伸的胰岛素或胰岛素类似物，其为通式I的化合物Ins-Ext(I)其中：“Ins”代表选自下组的人胰岛素类似物A14E，A21G*，B25H，desB30；A21G*，desB30；A21G，B1F*，desB30；A21G，A22A，A23P，A24Q*，de...

【专利技术属性】
技术研发人员：TB克杰德森，T霍伊格詹森，TN温特，F胡巴雷克，I佩特斯森，
申请(专利权)人：诺和诺德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK