具有选择性信号传导特性和降低的促有丝分裂性的胰岛素类似物制造技术
Mitogenic insulin analogues with selective signal conduction and reduction
Aspartic double chain insulin analogues containing B10 acid, five fluorine position B24 phenylalanine, optionally A8 histidine or glutamic acid, optionally position A13 and / or A14 and / or B28 and / or B29 additional replacement or modification. The analogs can be insulin in mammals (such as human insulin analogues), can optionally include (I) N deletion of B chain one, two or three residues, containing a single peptide (II) at least one or two acidic residues in the peptide C B chain terminal extension (III), and the area known to enhance other modified insulin stability. In the 0 0.10 zinc / zinc ion molar ratio of insulin analogues of the monomer or does not exist under the condition of soluble solution in at least 7 in the range of 8 pH values, in the continuous strength of U 100 to U 1000 under the similar preparations.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有选择性信号传导特性和降低的促有丝分裂性的胰岛素类似物关于联邦资助的研究或开发的声明本专利技术在国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的合作协议下，由政府支持完成，资助号为DK040949和DK074176。美国政府可享有本专利技术的某些权利。专利技术背景本专利技术涉及多肽激素类似物，其表现出增强的药物特性，诸如增加的热力学稳定性，降低的促有丝分裂性和在高蛋白浓度(1-5mM)下在锌离子不存在的情况下的快速作用制剂的可行性。更具体地，本专利技术涉及赋予改变或选择性的受体后信号传导特性(相对于野生型胰岛素的信号转导)的胰岛素类似物。因此，本专利技术的胰岛素类似物由含有氨基酸取代的新型组合的两条多肽链组成，使得所述类似物表现出(i)增强的热力学稳定性，(ii)在大于0.6mM的蛋白浓度下降低的自身缔合，和(iii)人胰岛素分子的生物功效的至少一部分，尽管在哺乳动物中皮下或静脉内注射后可能需要更大数量的蛋白分子，以引发血液-葡萄糖浓度的相似降低。非标准蛋白(包括治疗剂和疫苗)的工程改造可以具有广泛的医疗和社会益处。天然存在的蛋白——如通常在人类、其它哺乳动物、脊椎生物、无脊椎生物或真核细胞的基因组中编码的那样——可以演化成在细胞背景下最佳地发挥功能，但对于治疗应用可能是次佳的。此类蛋白的类似物可以表现出改善的生物物理、生物化学或生物特性。蛋白类似物的益处是实现增强的“中靶”活性(诸如代谢的代谢调节，导致血液-葡萄糖浓度的降低)，和减少的意外和不利的副作用，诸如促进癌细胞的生长或增加的脂质的生物合成。此类蛋白工程改造的另一个益处...
【技术保护点】
一种胰岛素类似物，其包含B链多肽，所述B链多肽含有相对于野生型人胰岛素在位置B10的Asp取代和相对于野生型人胰岛素在位置B24的五氟‑Phe取代。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.20 US 62/1057131.一种胰岛素类似物，其包含B链多肽，所述B链多肽含有相对于野生型人胰岛素在位置B10的Asp取代和相对于野生型人胰岛素在位置B24的五氟-Phe取代。2.权利要求1的胰岛素类似物，其还包含相对于野生型人胰岛素在位置B29的选自鸟氨酸和Glu的取代。3.权利要求2的胰岛素类似物，其中相对于野生型人胰岛素在位置B29的取代是鸟氨酸。4.权利要求1的胰岛素类似物，其还包含相对于人胰岛素在位置B28的选自Lys、Gln和Ala的取代。5.权利要求4的胰岛素类似物，其中相对于人胰岛素在位置B28的取代是Lys，并且还包含相对于人胰岛素的位置B29的Pro取代。6.权利要求1的胰岛素类似物，其还包含B链多肽的一至三个氨基酸的N-端缺失。7.权利要求1-6中任一项的胰岛素类似物，其还包含A链多肽，其含有相对于野生型人胰岛素的一个或多个取代，所述取代选自：位置A8的选自除了Val、Leu和Ile以外的任何氨基酸的取代；位置A13的选自Trp或Tyr的取代；位置A14的Tyr取代；和位置A21的选自Asn、Asp、Ala和Gly的取代。8.用于降低患者的血糖水平的药物制剂，其中所述药物制剂包含胰岛素类似物，所述胰岛素类似物含有B链多肽，所述B链多肽具有相对于野生型人胰岛素在位置B10的Asp取代和相对于野生型人胰岛素在位置B24的五氟-Phe取代。9.根据权利要求8所述的药物制剂，其中所述B链多肽还包含相对于野生型人胰岛素在位置B29的选自鸟氨酸和Glu的取代。10.根据权利要求9所述的药物制剂，其中相对于野生...
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