抗丙肝药物中间体、制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了抗丙肝药物中间体、制备方法及应用。本发明专利技术提供了一种维帕他韦中间体化合物10的制备方法，包括以下步骤：将化合物11与酸进行脱氨基保护基的反应得到化合物10。本发明专利技术的制备方法反应条件温和、操作简单安全、无需特种纯化设备、避免了后处理过程中用柱层析分离操作、手性异构体易于控制，以本发明专利技术的中间体制备维帕他韦收率高、制得的维帕他韦化学及光学纯度大于99.50％，所有杂质均小于0.10％，能够达到原料药标准、成本低、适合于工业化生产。

Anti HCV drug intermediates, preparation methods and Applications

The invention discloses an intermediate of anti - hepatitis C drug, a preparation method and application. The present invention provides an introduction to oseltamivir intermediate compound 10 preparation method comprises the following steps: 11 compounds with acid and amino protecting groups by the reaction of compound 10. The preparation method of the invention of the mild reaction conditions, simple and safe operation, without special purification equipment, avoid the postprocessing process for chromatographic separation of enantiomers, operation is easy to control, in the middle of the art of preparing system of high yield, Wei he prepared his art of Wei Chemical and optical purity 99.50%, all impurities were less than 0.10%, can reach the API standard, low cost, suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
抗丙肝药物中间体、制备方法及应用
本专利技术涉及抗丙肝药物中间体、制备方法及应用。
技术介绍
2016年6月，FDA批准了吉利德科学公司又一款抗丙肝重磅药物Epclusa(索非布韦400mg+Velpatasvir100mg)，首个用于治疗1-6型主要基因亚型的抗丙肝药物。被誉为继索非布韦和Harvoni之后，第三代抗丙肝重磅炸弹药物。2016年10月吉利德科学公司宣布了4项全球三期临床研究结果，索非布韦，维帕他韦(Velpatasvir或GS5816)和Voxilaprevir三合一片剂对基因1-6型HCV感染患者治愈效果显著。以Velpatasvir为复方的抗丙肝新药，2017年7月，FDA批准上市，药品名Vosevi，Vosevi将很快成为抗丙肝领域的明星药物，市场前景广阔。吉利德科学公司的US20150361073制备专利公开了一种维帕他韦(Velpatasvir或GS5816)的制备方法，其原料荧光较弱，且合成过程中很难控制手性，导致很难拿到手性纯度较高的中间体，继而制备API成本高，难度大。因此，寻找反应过程中手性异构体控制方便、制得的产品手性纯度高、化学纯度高、达到原料药标准、总收率高、操作简便、生产成本低、适合于工业化生产的维帕他韦(Velpatasvir或GS5816)的制备方法是目前急需解决的问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中维帕他韦(Velpatasvir)的制备方法，反应过程中手性异构体控制困难，得到的产品手性纯度差，达不到原料药标准，总收率低，生产成本高，不适合于工业化生产等缺陷，而提供了维帕他韦、其中间体及制备方法。本专利技术的制备方法反应条件温和，步骤短，收率高，制得的产品化学和光学纯度高，能够达到原料药(API)的标准，生产成本低，适合于工业化生产。本专利技术提供了一种维帕他韦1中间体化合物10的制备方法，其包括以下步骤：将化合物11与酸进行脱氨基保护基的反应得到所述的化合物10即可；其中，L表示离去基团，例如对甲苯磺酰基(Tos)、甲磺酰基(-OMs)、三氟甲磺酰基(-OSO2CF3)、Br、Cl或I；P为氨基保护基，例如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(CBz)或对甲苯磺酰基(Tosyl)。所述的化合物10的制备方法可以为本领域中该类脱氨基保护基反应的常规方法，本专利技术特别优选以下反应方法和条件：所述的化合物10的制备方法可以在溶剂中或者无溶剂的条件下进行。当所述的化合物10的制备方法在溶剂中进行时，所述的溶剂优选醇类溶剂、卤代烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。所述的醇类溶剂优选甲醇。所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。在所述的10的制备方法中，所述的酸可以为无机酸或有机酸。所述的有机酸优选三氟甲磺酸、苯磺酸和甲磺酸中的一种或多种。所述的无机酸优选盐酸和/或硫酸。所述的盐酸可以为常规市售盐酸试剂，所述的盐酸的质量浓度可以为20％～37％，所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸溶液总质量的百分比。在所述的化合物10的制备方法中，所述的酸与所述的化合物11的摩尔比值优选1～10，进一步优选3～6，例如5。在所述的化合物10的制备方法中，所述的脱氨基保护基的反应的温度优选40℃～80℃，进一步优选45℃～75℃，例如60℃～65℃。在所述的化合物10的制备方法中，所述的脱氨基保护基反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物11消失时为反应的终点，所述的脱氨基保护基反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～8小时，例如2小时～6小时。本专利技术还提供了化合物8的制备方法，其包括以下步骤：按照前面所述的方法制得化合物10之后，再在有机溶剂中，缩合剂存在的条件下，将化合物10与化合物9进行缩合反应，得到所述的化合物8即可；其中，L的定义同上所述。所述的化合物8的制备方法可以为本领域中该类缩合反应的常规方法，本专利技术特别优选以下反应方法和条件：在所述的化合物8的制备方法中，所述的有机溶剂优选酰胺类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种。所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃(THF)。所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。在所述的化合物8的制备方法中，所述的缩合剂优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯(BOP)、氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyClOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBOP)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯(COMU)、2-肟氰乙酸乙酯(Oxyma)和丙基磷酸酐(T3P)中的一种或多种。所述的丙基磷酸酐(T3P)可以为常规市售丙基磷酸酐(T3P)试剂，例如质量浓度为50％丙基磷酸酐(T3P)N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，所述的质量浓度是指丙基磷酸酐的质量占丙基磷酸酐N,N-二甲基甲酰胺溶液总质量的百分比。在所述的化合物8的制备方法中，所述的缩合剂与所述的化合物10的摩尔比值优选1～3，进一步优选1.0～1.5，例如1.1。在所述的化合物8的制备方法中，所述的化合物9与所述的化合物10的摩尔比值优选1～3，进一步优选1.0～1.5，例如1.1。在所述的化合物8的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选15℃～35℃，例如20℃～25℃。在所述的化合物8的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物10消失时为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～8小时，例如5小时～6小时。所述的化合物8的制备方法，优选采用以下反应步骤：将化合物10与有机溶剂形成的混合物加入到化合物9、缩合剂和有机溶剂形成的混合物中进行缩合反应得到所述的化合物8即可。所述的加入的方式优选滴加，滴加的速度以反应体系的温度不超过10℃为准。所述的化合物8的制备方法，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，降温、加水、搅拌、过滤、洗涤、干燥、得到纯化后的化合物8即可。所述的降温优选降至0～10℃(例如5℃～10℃)。所述的搅拌、过滤、洗涤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的洗涤优选采用水洗。所述的干燥可以采用鼓风或者真空干燥。本专利技术还提供了化合物6的制备方法，其包括以下步骤：按照前面所述的方法制得化合物8之后，再在保护气体保护下，有机溶剂中，碱存在的条件下，将化合物8与化合物7进行亲核取代反应，得到所述的化合物6即可；其中，P为氨基保护基，例如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(CBz)或对甲苯磺酰基(Tosyl)；L表示离去基团，例如对甲苯磺酰基(Tos)、甲磺酰基(本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物10，其结构式如下所示：

【技术特征摘要】
2016.11.30 CN 20161108325691.化合物10，其结构式如下所示：其中，L表示离去基团。2.如权利要求1所述的化合物10，其特征在于：L表示对甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、Br、Cl或I。3.如权利要求1所述的化合物10的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：将化合物11与酸进行脱氨基保护基的反应得到化合物10即可；L的定义如权利要求1或2所述；P为氨基保护基。4.如权利要求3所述的化合物10的制备方法，其特征在于：P为叔丁氧羰基、苄氧羰基或对甲苯磺酰基；和/或，所述的化合物10的制备方法在溶剂中或者无溶剂的条件下进行；和/或，在所述的10的制备方法中，所述的酸为无机酸或有机酸；和/或，在所述的化合物10的制备方法中，所述的酸与所述的化合物11的摩尔比值为1～10。5.如权利要求4所述的化合物10的制备方法，其特征在于：当所述的化合物10的制备方法在溶剂中进行时，所述的溶剂为醇类溶剂、卤代烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；和/或，在所述的10的制备方法中，所述的有机酸为三氟甲磺酸、苯磺酸和甲磺酸中的一种或多种；和/或，在所述的10的制备方法中，所述的无机酸为盐酸和/或硫酸；和/或，在所述的化合物10的制备方法中，所述的酸与所述的化合物11的摩尔比值为3～6。6.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：应述欢，皮红军，公绪栋，于冲冲，
申请(专利权)人：上海博志研新药物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31