一类新骨架杂萜化合物，其制备方法、药物组合物和抗肿瘤应用技术

本发明专利技术公开了一类新型的杂萜类化合物及其制备方法、药物组合物和在抗肿瘤药物中的应用。该类化合物为松香烷型二萜和间苯三酚通过α‑吡喃酮单元连接而成。药理实验表明该类化合物对胰腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌和食管癌等具有显著的抗肿瘤活性，可以用作抗肿瘤药物在临床上使用。

A new type of cytoskeleton terpenoid compound, its preparation method, pharmaceutical composition and antitumor application

The present invention discloses a new class of hetero terpene compounds and their preparation methods, pharmaceutical compositions and applications in antitumor drugs. The compound is abietane diterpenes and two benzene three phenol connected by alpha pyrone and unit. Pharmacological experiments show that these compounds have significant anti-tumor activity for pancreatic cancer, colon cancer, liver cancer, lung cancer, breast cancer, gastric cancer and esophageal cancer, and can be used as antitumor drugs in clinical practice.

【技术实现步骤摘要】
一类新骨架杂萜化合物，其制备方法、药物组合物和抗肿瘤应用
本专利技术涉及医药
，一类新骨架的杂萜化合物，其制备方法、药物组合物及其在临床上的抗肿瘤应用。
技术介绍
近年来，随着生活环境的日益恶化、社会人口老龄化以及不良生活方式等因素，我国的癌症发病率和死亡率持续增长。癌症，已经成为我国致死率最高的“杀手”，严重影响着国民的身体健康。中国人口约占全球人口的19.3％，癌症发病占全球癌症发病的21.8％，和世界癌症平均发病水平持平。中国癌症死亡约占全球癌症死亡26.9％，死亡率水平相对较高(CACancerJClin，2016，66：115-132)。在我国，最常见的癌症有肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和乳腺癌。目前，临床上对于癌症主要的治疗手段有手术切除、放射治疗和化学药物治疗。手术切除主要用于局部肿瘤的治疗，而后期已发生扩散的肿瘤则无法切除，而放射治疗靶向性高，适应症广，并发症少，但是复发率高，且局限性大；化学药物治疗经常作为手术或放射的搭配治疗，效果明显，应用较广，是目前临床上能够有效控制癌症病情的有效手段，但是目前的化学药物治疗也存在很多的弊端，大多数的化学药物不仅杀死肿瘤细胞，同时也对人体的健康细胞造成危险，常见的毒副作用包括白细胞和血小板下降、恶心、头晕、静脉炎等症状。由于现代治疗癌症方法的种种弊端，使得人们将视野转向了天然来源。比如，近二十年来市场上的抗癌植物药紫杉醇、羟喜树碱等因其疗效好、副作用少的特点取得了广泛的认同，使人们将肿瘤药物的开发寄希望于天然来源上。间苯三酚类化学成分作为机体次级代谢产物，广泛来源于植物、海洋生物、微生物等，结构类型新颖，生物活性丰富，具有抗肿瘤、抗炎、抗菌等生理功能，吸引了越来越多的研究。自然界存在的间苯三酚主要通过和其他的化学集团偶联存在，常见有酰化的间苯三酚、卤代间苯三酚、间苯三酚二聚体，特别是间苯三酚和萜类的偶联物，形成了多种新骨架类型的化学成分，并且具有显著的抗肿瘤活性。以前的研究报道间苯三酚大多是和单萜或倍半萜进行偶联，但是鲜有间苯三酚和二萜的偶联物。狼毒大戟(E.fischeriana)为大戟科(Euphorbiaceae)大戟属多年生草本植物，以根入药，其味辛性平，归肝、脾经。主治水肿腹胀、心腹疼痛、慢性气管炎、各种结核、疥癣等疾病，主要分布在黑龙江、吉林、内蒙古东部等地(《中国植物志》，1997，44(3)：89)。目前已从狼毒大戟植物分离得到了170余个化合物，分别属于二萜、三萜、酚酸类等，现代药理学研究表明从狼毒大戟的根部分离得到的多种二萜化合物具有抗肿瘤、抗炎和抗菌等作用。专利技术人从狼毒大戟的根部分离得到一类间苯三酚和二萜通过α-吡喃酮单元连接而成的新骨架化合物，并且发现它们可以显著地抑制多种肿瘤细胞和动物移植瘤的生长。
技术实现思路
：本专利技术提供了一类具有通式I和II所示结构母核的杂萜化合物或其药学上可接受的盐；本专利技术所述的杂萜化合物的药物组合物，包括杂萜类化合物及其药学上可接受的载体、增效剂或赋形剂。本专利技术的药物及其组合物药物制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液和注射剂等剂型；本专利技术提供的制备方法，指的是从狼毒大戟的根部经过提取、分离、纯化得到该类杂萜化合物；本专利技术提供一种包含上述杂萜类化合物及其药物组合物在抗肿瘤药物上的应用。为达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：(1)本专利技术的第一方面提供了一类具有通式I和II所示结构母核的杂萜化合物R1，R2，R3选自氢、羟基、羰基、酯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、异丙氨基、二异丙氨基、硝基、卤素等；R4，R5选自氢、不饱和或饱和的烃基、取代或不取代的芳香环、低级糖、多聚糖糖、金属离子、有机酸酯基、硝基、卤素等；本专利技术优选的化合物，但不限定于图1所示结构：FischernolideA：R1＝α-OH，R2＝H，R3＝O，R4＝OH，R5＝OCH3；FischernolideB：R1＝α-OH，R2＝β-OH，R3＝OH，R4＝OH，R5＝OCH3；FischernolideC：R1＝α-OH，R2＝β-OCH3，R3＝OH，R4＝OH，R5＝OCH3；(2)本专利技术的第二方面提供了杂萜衍生物的药物组合物包括杂萜衍生物和增效剂与药效学上可接受的载体。所述增效剂可以是以下物质的任一种：羟基喜树碱、紫杉醇、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、米托蒽醌、氮芥、环磷酰胺、顺铂(DDP)、卡铂、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、雷替曲塞、阿糖胞苷、吉西他滨、甲氨蝶呤、培美曲塞、羟基脲、6-巯嘌呤、阿霉素、吉西他滨、C1-C20酰胺基吉西他滨、氟铁龙、克拉屈滨、氟尿嘧啶、替加氟、卡莫氟、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、艾西拉滨、卡培他滨、5′-脱氧-5-氟胞苷、5′-脱氧-5-氟尿苷、2′-脱氧-5-氟尿苷、阿糖胞苷、环胞苷、曲沙他滨、沙帕他滨、地西他滨、伯舒替尼、他菲替尼、依罗替尼、达克替尼、来那替尼、多韦替尼、帕纳替尼、巴非替尼、司美替尼、卡扎替尼、鲁索替尼、卢佐替尼、艾乐替尼、卡博替尼、乐伐替尼、色瑞替尼、阿法替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、克唑替尼、阿帕替尼、埃罗替尼、卡奈替尼、阿西替尼、博舒替尼、尼洛替尼、吉非替尼、达沙替尼、西他列汀、伊马替尼、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、氨蝶呤、羟基脲、肌苷二醛、腺苷二醛、依鲁替尼、曲美替尼、鲁索利替尼、阿扎胞苷、氯法拉滨、来那度胺等。本专利技术还涉及含有作为活性成份的本专利技术的杂萜化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本专利技术药物组合物含有0.01～95％重量，在单元剂型中本专利技术化合物一般含量为0.01～50mg，优选的单元剂型含有0.01～10mg。本专利技术活性部位的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本专利技术活性部位与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。(2)本专利技术活性部位或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、腹腔注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等，优选口服给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。本专利技术活性部位可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。(4)本专利技术的第三方面在于提供了该类化合物的制备方法从大戟科大戟属植物狼毒大戟(Euphorbia.fischerianaSteud.)的干燥根中，经回流提取、有机萃取、多种柱层析和制备液相等方法，得到该类化合物，具体操作步骤如下：步骤一、取狼毒大戟根部，干燥并粉碎，加入8-15倍量的溶剂回流提取2-4次，提取温度优选65℃至80℃，每次提取时间为1-3小时，合并提取液，过滤，减压浓本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类新骨架杂萜化合物，其特征在于，该类化合物是具有下列通式I和II所示结构母核的化合物及其在药学上可接受的盐或组合物：

【技术特征摘要】
1.一类新骨架杂萜化合物，其特征在于，该类化合物是具有下列通式I和II所示结构母核的化合物及其在药学上可接受的盐或组合物：R1，R2，R3选自氢、羟基、羰基、酯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、异丙氨基、二异丙氨基、硝基、卤素等；R4，R5选自氢、不饱和或饱和的烃基、取代或不取代的芳香环、低级糖、多聚糖糖、金属离子、有机酸酯基、硝基、卤素等。2.权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的其药学上可接受的盐选自化合物和无机酸、有机酸成的盐。3.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该组合物包括作为权利要求1～2任一所述的杂萜类化合物及其药学上载体、增效剂或赋形剂。4.根据权利要求1所述的化合物及其药物组合物，其特征在于，所述的化合物和药物组合物是片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液和注射剂等剂型。5.权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述通式I和II的化合物制备方法如下：步骤一、取狼毒大戟根部，干燥并粉碎，加入8-15倍量的溶剂回流提取2-4次，每次提取时间为1-3小时，合并提取液，过滤，减压浓缩，得浓缩液；步骤二、将浓缩液通过有机溶剂萃取2-5次，合并有机相，回收有机溶剂，得萃取物I；步骤三、将萃取物I通过硅胶柱层析，采用有机试剂进行梯度洗脱，并利用硅胶薄层板检识，合并为7个(A-G)流分；随后选择E进行反相硅...

【专利技术属性】
技术研发人员：张维库，续洁琨，赫军，张佳，
申请(专利权)人：中日友好医院，
类型：发明
国别省市：北京,11