The invention discloses a key intermediate of levetiracetam (S) preparation method 2 amino butyramide salt, which belongs to the technical field of synthesis of pharmaceutical intermediates. The preparation method of the invention is to compound 1 in C1 ~ C3 alkyl alcohol in the aminolysis reaction, after the reaction pressure is concentrated, adding alcohol solvent further NH3 free, filtered and concentrated after adding alcohol solvent, adding acid alcohol solvent salt crystallization, prepared and purified compound 2, wherein X is hydrochloric acid, hydrobromic acid or methanesulfonic acid. The preparation method of the invention is simple and effective, can greatly improve the yield and purity, the molar yield of more than 90%, the purity is more than 99.5%, preparing for the follow-up of levetiracetam for intermediate and high quality, the preparation method has no chiral separation steps, single solvent, recovery is simple, with little waste. The requirement of industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种左乙拉西坦关键中间体(S)-2-氨基丁酰胺盐的制备方法
本专利技术涉及药物中间体制备
,具体涉及一种左乙拉西坦关键中间体(S)-2-氨基丁酰胺盐的制备方法。
技术介绍
左乙拉西坦(Levetiracetam),化学名:(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酰胺,由比利时UCB公司开发的第二代乙酰胆碱激动剂,商品名为开浦兰(KEPPRA),主要用于局限性及继发性全身性癫痫,于2000年4月获得美国FDA批准并在美国、英国、瑞士等国上市。左乙拉西坦与多数抗癫痫药相比,表现出较强的抗致癫痫性能,并可有效地控制癫痫的发作。该药不但治疗指数很高,而且药动学特征独特,口服吸收快且安全,生物利用度达100%,其药代动力学分布与抗癫痫药物理想的动力学分布模型相似,是一种高效、毒副作用小的广谱抗癫痫药,具有较大的开发价值。结构式如式1-1所示:(S)-2-氨基丁酰胺是合成左乙拉西坦的关键中间体,通过与4-氯丁酰氯反应得到左乙拉西坦,(S)-2-氨基丁酰胺的收率及质量直接关系到左乙拉西坦的成本和质量水平,所以提高(S)-2-氨基丁酰胺的质量水平很有必要,主要有以下路线:以(S)-2-氨基丁酸为原料,先反应生成甲酯中间体化合物1,有文献报道在高压釜中通入氨气反应,虽然时间稍短,但是对设备的要求很高。另外还有2-溴丁酸路线,经氨化、酯化、氨解及手性拆分得到(S)-2-氨基丁酰胺。其中,2-溴丁酸与氨水反应产生的副产物制备困难,收率较低,另外在氨解的时候反应慢,造成有部分降解,产品的收率及纯度较差。中国专利CN201010558447报道了(S)-2-氨基丁酰胺的制备方法 ...
【技术保护点】
一种左乙拉西坦关键中间体(S)‑2‑氨基丁酰胺盐的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
【技术特征摘要】
1.一种左乙拉西坦关键中间体(S)-2-氨基丁酰胺盐的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:1)上式中化合物1在C1~C3烷基醇中进行氨解反应;2)反应完毕后减压浓缩至干;3)加入醇类溶剂,降温至0~5℃;4)通入氨气游离;5)过滤,滤液浓缩至干;6)加入醇类溶剂,搅拌溶清,滴加酸的醇类溶剂;7)养晶,过滤得到(S)-2-氨基丁酰胺盐。2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述化合物2中的X为盐酸、氢溴酸或甲磺酸的一种或任意两种以上的混合。3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述步骤1)中的C1~C3烷基醇为甲醇、乙醇及异丙醇的一种或任意两种以上的混合。4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在...
【专利技术属性】
技术研发人员:刘宏宇,徐静,乔明福,许华锋,窦振国,
申请(专利权)人:珠海联邦制药股份有限公司,
类型:发明
国别省市:广东,44
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