丙二酸酯衍生物的不对称双酰胺化制造技术

本发明专利技术涉及用于丙二酸酯衍生物的不对称双酰胺化的方法、方法步骤和中间体，其中所述的新方法、方法步骤和中间体可以例如用于制备不对称丙二酸双苯胺，例如卡博替尼。

Asymmetric double amidation of a prop two ester derivative

The invention relates to the methods, steps and intermediates for asymmetric diacylation of propylene two ester derivatives, wherein the new methods, methods and intermediates can be used for preparing asymmetric diaminoaniline, such as Kaboti.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】丙二酸酯衍生物的不对称双酰胺化
本专利技术涉及用于丙二酸酯衍生物的不对称双酰胺化的方法、方法步骤和中间体。该新的方法、方法步骤和中间体可以例如用于制备不对称丙二酸双苯胺，例如卡博替尼。
技术介绍
二取代的丙二酸的不对称双苯胺是临床研究中新型酪氨酸激酶抑制剂如altiratinib、卡博替尼、foretinib、golvatinib和sitravatinib(MG-516)中存在的结构基元。这些化合物之一的N-{4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺(国际非专利名称(INN)：卡博替尼)由下列化学结构表示：其为RET、MET、KIT和VEGFR2受体酪氨酸激酶抑制剂。它目前以商标名Cometriq用于治疗甲状腺癌。卡博替尼为BCSII类化合物，具有低水溶性和高渗透性。上述化合物在本申请中是指其国际非专利名称，即卡博替尼。国际专利申请WO2005/030140公开了制备卡博替尼及其类似物的多步骤方法。从通过皂化自相应的酯获得的1,1-环丙烷二羧酸开始，通过酰氯中间体以65％的产率制备单取代的氟代苯基氨基甲酰基环丙烷羧酸。在下一步骤中，在EDCI存在下，在二氯甲烷(94％)中，通过与4-苄氧基苯胺缩合形成第二酰胺键。随后，钯催化的氢解除去苄基提供了苯酚中间体(94％)。最后，于165℃、在2,6-二甲基吡啶中，通过采用三氟甲磺酸6,7-二甲氧基-喹啉-4-基酯处理形成醚键，以88％的收率获得卡博替尼。WO2010/083414公开了另一种制备卡博替尼的多步骤方法，其中根据WO2005/030140所述类似方法以三步骤顺序由1,1-环丙烷二羧酸酯制备的单取代的氟苯基氨基甲酰基环丙烷羧酸用草酰氯处理，随后用4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺处理转化成相应的酰氯。以上两种方法的缺点在于都涉及多个步骤并且以腐蚀性酰氯作为中间体。此外，使用作为腐蚀性试剂的亚硫酰氯会对工艺处理和安全性产生不利影响。F.D.Chattaway等(J.Chem.Soc.97,3391910)公开了将未取代的丙二酸二乙酯与各种卤代苯胺在回流条件(例如，对于DEM为199℃)转化为单-和双苯胺。收率报告为低或没有。此外，在US5,334,747中已经公开了丙二酸单酯单苯胺和对称双苯胺的制备，其通过在适当的有机溶剂中、在甲醇钠存在下通过取代的苯胺与丙二酸二乙酯的反应制备。最后，Sechi等(Molecules2008,13,2442－2461)描述了对称的双苯胺的制备方法，其中丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯已经与芳族胺在185℃的温度下反应。然而，目前尚未公开通过将酯官能团直接转化成酰胺而无需皂化和随后酸的活化来形成不对称双苯胺的方法。因此，开发从二烷基丙二酸酯开始制备不对称丙二酸双苯胺(如卡博替尼、altiratinib、卡博替尼、foretinib、golvatinib和sitravatinib(MG-516)或衍生物)的少步骤、规模化方法是有益的。所设想的方法应当避免某些或全部的上述缺点。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术涉及从1,1-二取代的二羧酸酯开始的两步法，所述二羧酸酯优选1,1-环丙烷二羧酸酯，其中两个酰胺键通过与所需胺的碱金属盐或碱土金属盐的顺序反应形成，所述胺优选苯胺。任选，中间体单酰胺可以通过分离沉淀的碱金属盐或碱土金属盐或者游离形式的结晶来纯化。另一种选择是使得1,1-环丙烷二羧酸酯与作为其碱金属盐或碱土金属盐的两种胺在一锅法反应中顺序反应，而无需分离中间体。本专利技术的方法提供纯了不对称双酰胺，无需色谱纯化即可获得从良好到优异的收率。(1)根据本专利技术的构思，优选的是，在第一步中，将1,1-二取代的二羧酸酯与伯胺的碱金属盐或碱土金属盐反应，在第二步中将分别得到的碱金属盐或碱土金属盐转化为不对称双酰胺。因此，本专利技术涉及式(IV)的不对称丙二酸二酰胺或其可药用盐：该方法包括：(i)使得式(I)化合物与化合物H2N-X1的Ma盐反应，获得包含式(II)的Ma盐的反应混合物或包含式(II')的Ma盐的反应混合物或式(II)的Ma盐和式(II')的Ma盐的混合物；(ii)将式(II)和/或式(II')的Ma盐转化为式(IV)化合物，包括在式(II)和/或式(II’)化合物(优选式(II)化合物)中包含的酯部分的碳原子与化合物H2N-X2中包含的氮原子之间形成酰胺键；其中：R1和R1'为烷基或芳基，R1和R1'是相同或不同的；R2和R3为烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，R2和R3是相同或不同的，或R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成环；X1为取代的芳族或杂芳族基团；X2为取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳族或杂芳族基团，其中X1与X2不同；Ma为碱金属或碱土金属。对于基团R1而言，没有特别限制，只要可以实施本专利技术的方法即可。例如，R1可以是任选取代的烷基或任选取代的芳基。优选R1是C1-C6烷基，即具有1或2或3或4或5或6个碳原子的烷基。更优选R1是C1-C3烷基，更优选C1或C2烷基。对于基团R1'而言，没有特别的限制，只要能够实施本专利技术的方法即可。例如，R1'可以是任选取代的烷基或任选取代的芳基。优选R1'是C1-C6烷基，即具有1或2或3或4或5或6个碳原子的烷基。更优选R1'是C1-C3烷基，更优选C1或C2烷基。优选R1和R1'是相同的。更优选R1和R1'均为甲基。对于基团R2和R3而言，没有特别限制，只要可以实施本专利技术的方法即可。例如，R2和R3可以彼此独立为任选适当取代的烷基、任选适当取代的烷氧基、任选适当取代的烷基芳基、任选适当取代的芳基烷基、任选适当取代的芳基或任选适当取代的杂芳基。优选R2为C1-C6烷基，即具有1或2或3或4或5或6个碳原子的烷基；C1-C6烷氧基，即具有1或2或3或4或5或6个碳原子的烷氧基；具有5－10个原子的芳基或杂芳基，即5或6或7或8或9或10个原子构成的芳基或杂芳基结构。优选R3为C1-C6烷基，即具有1或2或3或4或5或6个碳原子的烷基；C1-C6烷氧基，即具有1或2或3或4或5或6个碳原子的烷氧基；具有5－10个原子的芳基或杂芳基，即5或6或7或8或9或10原子构成的芳基或杂芳基结构。还可以优选R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成具有3－6个原子的环，即3或4或5或6个原子的环，优选3－5个原子，即3或4或5个原子，更优选3或4个原子。因此，式(I)化合物优选更优选对于化合物H2N-X1的Ma盐而言，优选Ma包括，优选为碱金属、碱土金属或其两种或多种的组合。优选Ma包括碱金属。更优选Ma为碱金属。尽管通常化合物H2N-X1的Ma盐可以为(Ma)2N-X1，优选化合物H2N-X1的Ma盐为MaHN-X1。优选Ma包括钠或钾。更优选Ma为钠或钾。更优选Ma包括钠。更优选Ma为钠。更优选化合物H2N-X1的Ma盐为MaHN-X1。如上所述，X1为取代的芳族或取代的杂芳族基团，优选具有5－10个原子，即5或6或7或8或9或10个原子构成芳族或杂芳族结构。如果X1为杂芳族基团，其可以包含一或多个杂原子，其中所述杂原子可以包括N、O或S。对于X1的取代模式而言，没有特别限制，只要可以实施本专利技术的方法即可。例如，本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式(IV)的不对称丙二酸二酰胺或其可药用盐的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.19 EP 15002462.81.制备式(IV)的不对称丙二酸二酰胺或其可药用盐的方法：该方法包括：(i)使得式(I)化合物与化合物H2N-X1的Ma盐反应，获得反应混合物，其包含式(II)的Ma盐或式(II')的Ma盐或式(II)的Ma盐和式(II’)的Ma盐的混合物；(ii)将式(II)和/或式(II’)的Ma盐转化为式(IV)化合物，包括在式(II)和/或式(II’)化合物，优选式(II)化合物中包含的酯部分的碳原子与化合物H2N-X2中包含的氮原子之间形成酰胺键；其中：R1和R1'为烷基或芳基，R1和R1'是相同或不同的；R2和R3为烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，R2和R3是相同或不同的，或R2和R3与R2和R3连接的C原子一起形成环；X1为取代的芳族或杂芳族基团；X2为取代的或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳族或杂芳族基团，其中X1不同于X2；Ma为碱金属或碱土金属。2.权利要求1的方法，其中R1和R1'是相同的，所述方法包括：(i)使得式(I)化合物与化合物H2N-X1的Ma盐反应，获得式(II)的Ma盐(ii)将式(II)的Ma盐转化为式(IV)化合物。3.权利要求1或2的方法，其中式(I)化合物为4.权利要求1-3中任一项的方法，其中Ma为Mg、Na或K。5.权利要求1-4中任一项的方法，其中式(I)化合物为化合物H2N-X1为4-氟苯胺，式(II)的Ma盐为6.权利要求5的方法，其中式(II)的Ma盐为7.权利要求1-6中任一项的方法，其中根据(ii)将式(II)和/或式(II’)的Ma盐，优选式(II)化合物转化至式(IV)化合物，该方法包括：(ii.a.1)将式(II)的Ma盐转化为式(III)化合物或者将式(II’)的Ma盐转化为式(III′)化合物或将式(II)的Ma盐和式(II’)的Ma盐的混合物转化为式(III)和式(III’)化合物的混合...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·施赖纳，S·纳丁格，G·劳斯，
申请(专利权)人：桑多斯股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH