比阿培南质量检测用系统适用性对照品及其制备方法和应用技术方案

本发明专利技术涉及一种比阿培南和注射用比阿培南质量检测用系统适用性对照品的制备方法，包括以下步骤：

【技术实现步骤摘要】
比阿培南质量检测用系统适用性对照品及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及制药领域，具体涉及比阿培南和注射用比阿培南质量检测用系统适用性对照品及其制备方法
。

技术介绍

[0002]比阿培南
(Biapenem)
，化学名称
(
‑
)
‑6‑
[[(4R,5S,6S)
‑2‑
羧基
‑6‑
[(1R)
‑1‑
羟乙基
]‑4‑
甲基
‑7‑
氧代
‑1‑
氮杂双环
[3.2.0]庚
‑2‑
烯
‑3‑
基
]硫
]‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡唑并
[1,2
‑
a][1,2,4]三唑
‑4‑
鎓内盐，其制剂注射用比阿培南由日本惠氏制药株式会社
(
现辉瑞制药株式会社
)
研制成功，商品名为并于
2001
年在日本首次上市
。
比阿培南拥有优异短时杀菌能力，相对于初期研发的碳青霉烯类抗菌药物，不易被生物体内的
DHP
‑
I(
肾脱氢肽酶
‑
I)
分解，能够发挥优秀抗菌活性
。
[0003]比阿培南和注射用比阿培南在中国药典
、
美国药典/>、
欧洲药典以及日本药典中均未收载，产品的质量检测缺乏统一的标准，且现有技术也没有比阿培南中杂质
403
‑
Z313、
杂质
403
‑
Z341A、
杂质
403
‑
Z341B
与杂质
403
‑
Z369
研究的报道
。
另外，产品质量检测所需的杂质工作对照品外购很贵，其中，二聚物
C、
杂质
403
‑
Z313、
杂质
403
‑
Z341A、
杂质
403
‑
Z341B
以及杂质
403
‑
Z369
的对照品可在
TLC
的官网购买
(TLC
是国际公认的杂质对照品供应商
)。
按
300
元
/mg、
每支规格为
100mg
计算，购买9种杂质工作对照品需花费
27W
元左右，而这些对照品仅用于系统适用性判断，各杂质贮备液配制后没有其他用途，且贮备液不稳定，放置一段时间纯度均发生不同程度的下降，无法再作为对照品使用，导致产品的检测费用居高不下
。
[0004]在现有技术中，已有以下研究：
[0005]陈松杰等
(
比阿培南开环物杂质的确证及含量测定
[J].
中国药房，
2013,24(41)
：
3915
‑
3917)
研究了比阿培南开环物杂质的检测方法，结果发现比阿培南水溶液在水浴破坏条件下，开环物
A
增加显著，但未降解产生开环物
B
，经水浴及甲酸破坏后，开环物
A
及开环物
B
均增加显著；且高温
、
高湿及光照条件下开环物
A、B
均未显著增加
。
该现有技术研究了比阿培南开环物
A、B
的产生途径
。
[0006]刘俊华等
(HPLC
法测定比阿培南二聚物方法研究及其降解途径考察
[J].
药物分析杂志，
2012,32(3)
，
468
‑
472)
研究了比阿培南二聚物的检测方法及考察其降解途径，发现二聚物在强碱
、
氧化
、
高温
、
高湿及光照条件下均未增加，表明在此几种条件下不易产生二聚物；而在强酸溶液及水溶液在水浴条件下，二聚物增加显著
。
该现有技术研究了比阿培南二聚物
A、B
的产生途径
。
[0007]Ming Xia,Tai
‑
Jun Huang,Fei Zhang
等
(The stability of biapenem and structural identification of impurities in a queous solution[J].Journal of Pharmaceutical and Biamedical Analysis,2009,937
‑
944.)
研究了温度对比阿培南降解杂质的影响，该文献公开了3种有关物质和聚合物
A、B
，其中
pH3.5
的比阿培南水溶液在温度高于
40℃
时，水解产物及其他降解产物水平显著增加，在温度高于
60℃
时，聚合物
B
数量增加明显，而聚合物
A
的生成减少且在
100℃
时检测不到
。
[0008]综上，现有技术均没有公开杂质
403
‑
Z313、
杂质
403
‑
Z341A、
杂质
403
‑
Z341B
与杂质
403
‑
Z369
产生途径，而且现有技术研究的是比阿培南在溶液状态下的降解途径
。
且现有的技术方法中仅能够同时产生开环物
A、
开环物
B、
二聚物
A
和二聚物
B
，但无法同时产生另外五个杂质，且制备出来的其他杂质较多，影响杂质定位
。
[0009]因此，提供一种制备简单，使用方便
、
经济实惠且可同时检测多种杂质的系统适用性对照品及其制备方法是非常有必要的
。

技术实现思路

[0010]针对以上技术现状，为了有效检测产品质量，本专利技术提供了一种系统适用性对照品及其制备方法，满足日常检验及稳定性考察期间对比阿培南和注射用比阿培南中有关物质的监控
。
具体专利技术如下：
[0011]本专利技术提供了一种比阿培南和注射用比阿培南质量检测用系统适用性对照品的制备方法，所述方法包括以下步骤：
[0012](1)
将固体比阿培南于
40
‑
120℃
条件下暴露0至6个月本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种比阿培南和注射用比阿培南质量检测用系统适用性对照品的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)
将比阿培南于
40℃
‑
120℃
条件下暴露0至6个月后，于2～
8℃
中储存；
(2)
取步骤
(1)
得到的比阿培南样品，加酸溶液使其溶解后，室温放置
1.5
‑3小时，其中，所述酸选自三氟乙酸
、
乙酸或甲酸
。2.
根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤
(2)
中的酸选自三氟乙酸
。3.
根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸溶液的浓度为
0.05
％
‑
1.5
％
。4.
根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述比阿培南样品的质量与酸溶液的体积比为
10:1
‑
60:1。5.
一种权利要求1所述的方法制备的比阿培南和注射用比阿培南质量检测用系统适用性对照品，其特征在于，所述对照品同时含有比阿培南开环物
A、
比阿培南开环物
B、
二聚物
C、
杂质
403
‑
Z313、
杂质
403
‑
Z341A、
杂质
403
‑
Z341B、
杂质
403
‑
Z369、
二聚物
A
和二聚物
B。6.
根据权利要求5所述的对照品，其特征在于，所述对照品中开环物
A
为
0.40
％
‑
0.60
％，开环物
B
为
0.04
％
‑
1.0
％，二聚物
C
为
1.20
％
‑
1.90
％，杂质
403
‑
Z313
为
0.03
％
‑
1.0
％，杂质
403
‑
Z341A
为
0.04
％
‑
0.15
％，杂质
403
‑
Z341B+
杂质
403
‑
Z369
为
0.04
％
‑
0.15
％，二聚物
A
为
0.20
％
‑
0.35
％，二聚物
B
为
2.0
...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊渊，李冰，蔡泽江，刘宏宇，皮江艳，冒姣凰，陈丽盈，侯通静，何小燕，
申请(专利权)人：珠海联邦制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：