一种西司他丁中间体钠的制备方法技术

本发明专利技术涉及制药技术领域，提供了一种西司他丁中间体钠的制备方法。本发明专利技术通过选择低沸点溶剂或提高反应体系的真空度以降低溶液饱和蒸气压，从而降低反应温度，实现了降低能耗、提升生产安全性，同时有效降低了对温度敏感杂质的含量，提高产品质量；进一步的，本发明专利技术采用正庚烷、甲苯、二甲苯或环己烷为缩合反应用溶剂，其中正庚烷为低沸点低毒性的三类溶剂，可选择地代替现有技术中高沸点高毒性的二类溶剂，提高了用药安全性；试验结果表明，本发明专利技术不仅能降低反应温度，还能有效降低杂质F及杂质RRT1.01在西司他丁钠中的含量，产品质量达到原研甚至比原研更优的水平。原研甚至比原研更优的水平。

【技术实现步骤摘要】
一种西司他丁中间体钠的制备方法


[0001]本专利技术涉及制药
，特别涉及一种西司他丁中间体钠的制备方法。

技术介绍

[0002]西司他丁钠是与亚胺培南联合用药的复方制剂组分之一，最早是由美国Merck公司研制。西司他丁钠是肾肽酶抑制剂，呈类白色无定形物，有引湿性，极易溶于水或甲醇中，本身无抗菌作用，保护亚胺培南在肾脏中不受破坏，因此在尿液中回收的原形药物可达70％。西司他丁钠能抑制亚胺培南进入肾小管上皮组织，因而减少亚胺培南的排泄并减轻药物的肾毒性。
[0003]西司他丁钠化学名为(Z)
‑7‑
[(2R)
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
羧基乙基)硫]‑
[(1S)
‑
2，2
‑
二甲基环丙烷甲酰胺基]‑2‑
庚烯酸钠，其结构式如(I):
[0004][0005]西司他丁钠是一种高效的肾脱氢二肽酶特异性抑制剂，与亚胺培南连用，能抑制肾脱氢二肽酶对亚胺培南的降解，增加泌尿道中亚胺培南的浓度，提高亚胺培南的活性，降低药物的肾毒性，增强疗效。
[0006]现有技术中西司他丁钠的合成方法如下，由7
‑
氯
‑2‑
氧代庚酸乙酯与(s)
‑
2,2
‑
二甲基环丙烷甲酰胺在甲苯或二甲苯中回流反应得到西司他丁中间体钠盐(Ⅱ)，再与半胱氨酸盐酸盐进行硫醚化反应得到目标产物，合成路线如下式所示：
[0007][0008]该工艺是在甲苯或二甲苯等高沸点中进行常压回流反应，生成西司他丁中间体钠盐(Ⅱ)，反应温度高，维持该反应温度需要极高的蒸汽压力(至少1.0MPa)，能源消耗大，对
设备要求高，同时如此高的反应温度下，使反应体系中对热敏感的杂质影响大，不利于最终产品质量的控制。

技术实现思路

[0009]本专利技术目的在于提供一种西司他丁中间体钠的制备方法。本专利技术提供的方法反应温度低、能耗少，生产安全性高，对热敏感杂质友好，有利于最终产品质量的控制。
[0010]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0011]一种西司他丁中间体钠的制备方法，包括以下步骤：
[0012](1)将7
‑
氯
‑2‑
氧代庚酸乙酯、(s)
‑
2,2
‑
二甲基环丙烷甲酰胺和溶剂混合，调节体系真空度，在减压回流条件下进行缩合反应，得到缩合反应液；所述缩合反应的温度为70～100℃；
[0013](2)将所述缩合反应液经酸水洗涤后在碱性条件下水解，然后采用第一有机溶剂对所得水解液进行洗涤，得到水相料液；将所述水相料液酸化后用第二有机溶剂进行萃取，得到萃取液；
[0014](3)用含钠碱性溶液将所述萃取液调节至碱性，然后浓缩至干，将所得粗产物结晶后干燥，得到西司他丁中间体钠盐。
[0015]优选的，所述减压回流的真空度为
‑
0.035～
‑
0.075MPa。
[0016]优选的，所述步骤(1)中的溶剂为低沸点溶剂或高沸点溶剂，所述高沸点溶剂为甲苯或二甲苯，所述低沸点溶剂的沸点低于100℃。
[0017]优选的，所述低沸点溶剂为正庚烷和环己烷中的一种或两种。
[0018]优选的，当所述溶剂为低沸点溶剂，且缩合反应所需回流温度与溶剂的沸点相近时，省略步骤(1)中调节体系真空度的操作。
[0019]优选的，所述缩合反应在催化剂条件下进行；所述催化剂为甲磺酸、对甲苯磺酸和浓硫酸中的一种或几种；所述催化剂的用量为7
‑
氯
‑2‑
氧代庚酸乙酯和(s)
‑
2,2
‑
二甲基环丙烷甲酰胺总质量的0.5～5％；
[0020]所述7
‑
氯
‑2‑
氧代庚酸乙酯与(s)
‑
2,2
‑
二甲基环丙烷甲酰胺的摩尔比为1:(0.8～1.2)；
[0021]所述缩合反应的时间为8～36h。
[0022]优选的，所述酸水洗涤用洗涤液为盐酸溶液、亚硫酸氢钠溶液和硫酸溶液中的一种或几种；所述水解用碱液为氢氧化钠水溶液和氢氧化钾溶液中的一种或两种；所述水解的时间为6～15h。
[0023]优选的，所述第一有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、环己烷和正庚烷中的一种或几种；所述第二有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、环己烷和正庚烷中的一种或几种；所述酸化所用的溶液为盐酸溶液、硫酸溶液和乙酸溶液中的一种或几种。
[0024]优选的，所述结晶用有机溶剂为乙腈、丙酮、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种。
[0025]优选的，所述结晶具体为：将所述粗产物和结晶用有机溶剂混合，在40～70℃下搅拌1～2h，再降温至室温搅拌1～2h，之后过滤，得到结晶产物。
[0026]有益效果：
[0027](1)本专利技术通过选择低沸点的溶剂或提高反应体系的真空度以降低溶液饱和蒸气
压，从而降低反应温度，实现了降低能耗，提升生产的安全性。
[0028](2)本专利技术能有效降低对温度敏感杂质(杂质F及杂质RRT1.01)的含量，提高产品质量。试验研究中对杂质F及杂质RRT1.01进行溯源，发现这两种杂质均来源于西司他丁中间体钠盐，其中杂质F是西司他丁中间体反应中产生的开环杂质F前体与后续反应物L
‑
半胱氨酸盐酸盐反应产生的，反应机理如式1所示：
[0029][0030]杂质RRT1.01为西司他丁中间体反应中产生的双建位移杂质杂质RRT1.01前体与后续反应物L
‑
半胱氨酸盐酸盐反应产生的，反应机理如式2所示：
[0031][0032]另外通过我们的研究证明了，杂质F前体及杂质RRT1.01前体的含量大小与西司他丁中间体钠盐步骤的反应时间、反应温度及催化剂用量均呈正比。即反应时间越长，反应温度越高，催化剂用量越大，杂质F前体及杂质RRT1.01前体的含量就越大。本专利技术选择低沸点的溶剂或提高反应体系的真空度以降低溶液饱和蒸气压，从而降低反应温度，进而能有效降低对温度敏感杂质(杂质F前体及杂质RRT1.01前体)的含量，提高产品质量。采用本专利技术的方法，能够将这两种杂质在终产品中控制在较低的水平(杂质F为0.01～0.02％；杂质RRT1.01未检出)。由于这两种杂质与西司他丁的性质相似，在生产过程中去除困难，因此，在西司他丁中间钠盐这一步骤控制这两种杂质，降低了后续西司他丁钠除杂的难度，有助于提高产品的质量。试验结果表明，采用本专利技术的方法制备西司他丁钠，产品质量能够达到原研甚至比原研更优的水平(如表1所示)。
[0033]表1不同工艺制备的西司他丁钠杂质含量对比
[0034][0035](3)进一步的，本专利技术采用正庚烷、甲苯、二甲苯或环己烷为缩合反应溶剂，其中正庚烷为低沸点低本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种西司他丁中间体钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将7
‑
氯
‑2‑
氧代庚酸乙酯、(s)
‑
2,2
‑
二甲基环丙烷甲酰胺和溶剂混合，调节体系真空度，在减压回流条件下进行缩合反应，得到缩合反应液；所述缩合反应的温度为70～100℃；(2)将所述缩合反应液经酸水洗涤后在碱性条件下水解，然后采用第一有机溶剂对所得水解液进行洗涤，得到水相料液；将所述水相料液酸化后用第二有机溶剂进行萃取，得到萃取液；(3)用含钠碱性溶液将所述萃取液调节至碱性，然后浓缩至干，将所得粗产物结晶后干燥，得到西司他丁中间体钠盐。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述减压回流的真空度为
‑
0.035～
‑
0.075MPa。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溶剂为低沸点溶剂或高沸点溶剂，所述高沸点溶剂为甲苯或二甲苯，所述低沸点溶剂的沸点低于100℃。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述低沸点溶剂为正庚烷和环己烷中的一种或两种。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，当所述溶剂为低沸点溶剂，且缩合反应所需回流温度与溶剂的沸点相近时，省略步骤(1)中调节体系真空度的操作。6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应在催化剂条件下进行；所述催化剂为...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔振华，李琳，何晨，程慧，方成乔，吴柱莹，
申请(专利权)人：珠海联邦制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：