【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物的化学合成，具体涉及一种jak抑制剂类药物化合物的合成方法及其应用。
技术介绍
1、如下所示的化合物(i)的化学名为n-(5-(2-(2,2-二氟环丙烷羰基)-2-氮螺环[3.5]壬-7-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，含有三唑并吡啶和氮杂螺环结构，能够选择性的抑制jak激酶，具有治疗类风湿、特应性皮炎、斑秃等多种疾病的用途。
2、
3、wo2020/038457中公开了化合物(i)的一种合成方法，共三步反应：脱氨基保护基、双键氢化还原、酸胺缩合，工艺路线如下：
4、
5、上述工艺路线存在以下问题：(1)用盐酸脱掉叔丁氧羰基后，中间体为盐酸盐，溶解度差，第一步脱保护和第二步氢化步骤均无法通过精制去除杂质，后续步骤需要柱层析纯化；(2)第一步用盐酸脱保护，杂质大，增加了后续步骤精制压力；(3)酸胺缩合步骤，转化率低，杂质多，需要柱层析纯化。
6、因此，开发一种新的具有杂质少、收率高、不需要柱层析纯化的特点，操作更简单，更适合工业化大生产的化合物(i)的合成工艺路线是非常必要和有益的。
技术实现思路
1、针对以上技术现状，本专利技术的首要目的在于提供一种jak抑制剂类药物化合物的合成方法。
2、本专利技术的另一目的在于提供上述jak抑制剂类药物化合物的合成方法的应用。
3、本专利技术的目的通过下述技术方案实现：
4、一种jak抑制剂类药物化
5、
6、具体包括如下步骤：
7、(1)脱保护：将结构如式(ii)所示的化合物a在三氟乙酸作用下脱掉叔丁氧羰基，得到结构如式(iii)所示的化合物b；
8、(2)将结构如式(iii)所示的化合物b用钯炭催化氢化还原双键，得到三氟乙酸中间体(iv)；
9、(3)2,2-二氟环丙基甲酸先与n,n’-羰基二咪唑进行第一步反应，再加入三氟乙酸中间体(iv)进行第二步反应，得到化合物(i)，即jak抑制剂类药物化合物。
10、所述的化合物a可通过化合物合成公司定制，或是现有的方法合成，优选地通过如下方法制备得到：
11、(i)将7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯和n-(5-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺经有机锂试剂处理反应，制得化合物c’；
12、(ii)将化合物c’经脱水制得结构如式(ii)所示的化合物。
13、所述的7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯和所述的n-(5-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺的摩尔比为0.8～1.2：1计算；更优选的摩尔比为0.9～1.1：1；最优选的摩尔比为1：1。
14、步骤(i)中所述的有机锂试剂可以是常见有机锂试剂，如正丁基锂、叔丁基锂、异丙基锂、乙基锂、甲基锂和苯基锂中的至少一种；优选为正丁基锂、叔丁基锂和异丙基锂中的至少一种。
15、步骤(i)中所述的有机锂试剂的用量优选按有机锂试剂与所述的n-(5-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺的摩尔比为1.5～2.3：1计算；更优选的摩尔比为1.8～2.1；最优选的摩尔比为1.9～2.0。
16、步骤(i)中所述的反应的温度优选为-65℃～-80℃；进一步优选为-65℃～-70℃、-70℃～-75℃、-75℃～-78℃或-78℃～-80℃。
17、步骤(i)中所述的有机锂试剂先与n-(5-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺反应0.5～3h，优选为0.5～2h，更优选1.5h；再加入7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯反应1～6h，优选为1.5～6h。
18、步骤(ii)中所述的脱水所用的脱水剂选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、二氯亚砜和伯吉斯试剂中的至少一种；优选为盐酸、对甲苯磺酸和伯吉斯试剂中的至少一种。
19、所述的脱水的温度优选为65℃～115℃；更优选为65℃～75℃或105℃～115℃。
20、所述的脱水的时间优选为10～20h；更优选为12～18h。
21、步骤(1)中所述的脱保护的具体操作如下：在有机溶剂a中，化合物a和三氟乙酸反应，得到化合物b；更优选的具体步骤如下：为将化合物a溶解于有机溶剂a中，将得到的溶液a的温度控制在20℃以下，加入三氟乙酸，反应；将得到的反应物的有机相浓缩，在浓缩产物中加入结晶溶剂进行搅拌，白色固体析出，过滤，干燥，得到化合物b。
22、所述的有机溶剂a优选为二氯甲烷。
23、所述的有机溶剂a是作为反应介质，不参与反应；其用量优选按其与化合物a＝8～12l：1kg配比计算；更优选按其与化合物a＝10l：1kg配比计算。
24、所述的三氟乙酸的用量优选为化合物a质量的2～6倍。
25、所述的溶液a的温度优选为0～20℃。
26、所述的反应的条件优选为于0～45℃反应0.5～4h；更优选为于15～40℃反应1～1.5h。
27、所述的浓缩的方式优选为减压浓缩。浓缩的目的是去除有机溶剂a。
28、所述的结晶溶剂优选为乙酸乙酯。
29、所述的结晶溶剂的用量优选按其与化合物a＝24～26l：1kg计算。
30、所述的搅拌的时间优选为1～2h；更优选为1.5h。
31、步骤(2)的具体步骤优选如下：在有机溶剂b中，氢气置换条件下，化合物b经钯炭催化进行氢化还原双键反应，得到三氟乙酸中间体(iv)；更优选如下：在有机溶剂b中，氢气置换条件下，化合物b经钯炭催化氢化还原双键，得到反应液过滤，洗涤滤饼，精制，抽滤，干燥，得到三氟乙酸中间体(iv)。
32、所述的有机溶剂b优选为甲醇。
33、所述的有机溶剂b是作为反应介质，不参与反应；其用量优选按其与化合物b＝10～50l：1kg配比计算；优选按其与化合物b＝15～45l：1kg配比计算。
34、所述的反应的条件优选如下：于20±5℃、氢气压力为1.0～3.0mpa搅拌反应；更优选为于20±5℃、氢气压力为1.1～2.0mpa搅拌反应。
35、所述的搅拌反应的时间优选为6～30h；更优选为8～24h；最优选为12～22h；进一步优选12h、14h、16h、18h、20h、22h。
36、所述的精制的溶剂优选为乙酸乙酯和甲醇混合物。
37、所述的干燥优选为真空干燥。
38、步骤(3)中所述的n,n’-羰基二咪唑的用量优选按其与2,2-二氟环丙羧酸的摩尔比为1.0～1.3：1配比计算；摩尔比优选为1.1～1.25：1，更优选1.15～1.22：1。
39、步骤(3)中所述的2,2-二氟环丙基甲酸的用量本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种JAK抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于工艺路线如下：
2.根据权利要求1所述的JAK抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于：
3.根据权利要求2所述的JAK抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于：
4.根据权利要求1所述的JAK抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于：
5.根据权利要求4所述的JAK抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于：
6.根据权利要求4所述的JAK抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于：
7.根据权利要求4所述的JAK抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于：
8.根据权利要求1～7任一项所述的JAK抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于：
9.根据权利要求8所述的JAK抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于：
10.权利要求1～9任一项所述的JAK抑制剂类药物化合物的合成方法在制备JAK抑制剂类药物中的应用。
11.一种JAK抑制剂类药物化合物中间体，其特征在于：通过上述制备方法得到，结构如式(III)或式(
...【技术特征摘要】
1.一种jak抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于工艺路线如下：
2.根据权利要求1所述的jak抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于：
3.根据权利要求2所述的jak抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于：
4.根据权利要求1所述的jak抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于：
5.根据权利要求4所述的jak抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于：
6.根据权利要求4所述的jak抑制剂类药物化合物的合成方法，其特征在于：
【专利技术属性】
技术研发人员：刘斌，王成龙，孙超，尹邦志，刘锡林，于婷婷，乔明福，穆利伟，
申请(专利权)人：珠海联邦制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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