包含细胞结合剂和细胞毒性剂的缀合物制造技术
Conjugates containing cell bond and cytotoxic agent
The invention relates to a cell binding agent conjugates of novel cytotoxic agents, wherein the cell binding agent (CBA) connected to the cytotoxic agent via covalent oxidation of 2 hydroxyl ethylamine component from the aldehyde group on the CBA. The invention also provides a method for preparing the conjugate of the present invention. The invention also provides compositions and methods for using the conjugate of the invention to inhibit abnormal cell growth in mammals or to treat proliferative diseases in mammals.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含细胞结合剂和细胞毒性剂的缀合物相关申请的引用本申请依据35U.S.C.§119(e)要求在2014年9月3日提交的美国临时申请号62/045,264、2014年12月3日提交的美国临时申请号62/086,986、2015年4月17日提交的美国临时申请号62/149,379和2015年6月29日提交的美国临时申请号62/186,235的提交日的权益，各案的完整内容，包括所有附图、化学式、说明书和权利要求书，均以引用的方式并入本文中。专利技术背景抗体-药物缀合物(ADC)和细胞结合剂-药物缀合物是作为对多种癌症具有功效的一类有效抗肿瘤剂而出现。细胞结合剂-药物缀合物(诸如ADC)通常由三个不同要素构成：细胞结合剂(例如抗体)；接头；和细胞毒性部分。通常，细胞毒性药物部分共价连接至抗体上的赖氨酸，产生缀合物，该缀合物为在抗体分子上不同位置处连接不同数量药物的ADC的非均质混合物。专利技术概要令人惊奇地发现，细胞结合剂(诸如抗体)上的N末端丝氨酸残基的2-羟基乙胺部分可选择性氧化成醛基，同时抗体不会过度氧化。所得到的具有醛基的抗体能够与具有醛反应性基团的细胞毒性药物或经由具有醛反应性基团的接头化合物进行位点特异性缀合。所得抗体-药物缀合物意外地保持与未缀合抗体类似的抗原结合亲和力，不过事实上，缀合位点是位于抗体的N末端。此外，所得缀合物尽管具有每个抗体仅连接两个分子的药物负载，但出乎意料地展现出高效力，且耐受性优于赖氨酸连接的缀合物。在某些实施方案中，所述细胞结合剂(诸如抗体)是经由肟键联(-C＝N-O-)共价连接至细胞毒性剂。令人惊奇的是，相比最近公开的发现(...
【技术保护点】
一种由以下结构式表示的细胞结合剂‑细胞毒性剂缀合物，
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.03 US 62/045,264;2014.12.03 US 62/086,986;1.一种由以下结构式表示的细胞结合剂-细胞毒性剂缀合物，或其药学上可接受的盐，其中：CBA是共价连接至JCB’基团的细胞结合剂；JCB’是通过使所述CBA上的醛基与连接至基团L的醛反应性基团反应所形成的部分，其中所述醛基是衍生自由以下结构式表示的2-羟基乙胺部分的氧化：其中所述2-羟基乙胺部分是丝氨酸、苏氨酸、羟基赖氨酸、4-羟基鸟氨酸或2,4-二氨基-5-羟基戊酸残基的一部分；L是间隔基或键；JD’是将所述细胞毒性剂D与所述基团L连接的连接部分，或当L是键时不存在；D是经由所述连接部分JD’共价连接至L或当L是键时经由JCB’连接至CBA的细胞毒性剂；且w是1、2、3或4。2.如权利要求1所述的缀合物，其中所述细胞结合剂为抗体或其抗原结合部分，或抗体模拟物，诸如DARPin、Centyrin、亲和体、affilin、affitin、anticalin、avimer、Fynomer、Kunitz结构域肽、单抗体(或adnectin)、三链抗体或nanofitin。3.如权利要求1所述的缀合物，其中所述细胞结合剂为抗体或其抗原结合部分，诸如Fab、F(ab)2、F(ab’)、F(ab’)2、F(ab’)3、Fd、Fv、二硫键连接的Fv、dAb或sdAb(或纳米抗体)、CDR、scFv、(scFv)2、di-scFv、bi-scFv、tascFv(串联scFv)、AVIBODY(例如双链抗体、三链抗体、四链抗体)、T细胞接合物(BiTE)、scFv-Fc、Fcab、mAb2、小模块免疫药物(SMIP)、Genmab/unibody或duobody、V-NAR结构域、IgNAR、微型抗体、IgGΔCH2、DVD-Ig、probody、内抗体或多特异性抗体。4.如权利要求3所述的缀合物，其中所述醛基是位于所述抗体或其抗原结合部分的N末端。5.如权利要求4所述的缀合物，其中所述N末端醛基是衍生自N末端丝氨酸的氧化。6.如权利要求5所述的缀合物，其中所述N末端丝氨酸是工程改造至所述抗体或其抗体结合部分中。7.如权利要求6所述的缀合物，其中所述抗体或其抗体结合部分是如权利要求90至93中任一项所述的重组抗体中的任一种。8.如权利要求4所述的缀合物，其中所述N末端丝氨酸天然存在于所述抗体或其抗原结合部分中。9.如权利要求3所述的缀合物，其中所述抗体或其抗原结合部分包含SEQIDNO:3的轻链序列。10.如权利要求3所述的缀合物，其中所述抗体或其抗原结合部分是包含SEQIDNO:3的轻链序列的鼠类抗体或其抗原结合部分的嵌合抗体、人源化抗体或人类抗体，或其抗原结合部分。11.如权利要求10所述的缀合物，其中所述人源化抗体或其抗原结合部分是表面重塑或CDR移植的抗体，或其抗原结合部分。12.如权利要求4至11中任一项所述的缀合物，其中所述N末端醛基是位于所述抗体或其抗原结合部分的一条或两条重链上，或所述抗体或其抗原结合部分的一条或两条轻链上，或其组合上。13.如权利要求1至12中任一项所述的缀合物，其中所述醛反应性基团为肼、酰肼或羟胺。14.如权利要求1至13中任一项所述的缀合物，其中所述醛反应性基团选自：其中Xa为CH2、O或NCH3；U’为NH、O、S或CH2；U为H或供电子基团；Xb和Xb’各自独立地为–OH、-SH或–NH2；RZ和RZ’各自独立地为H或烷基(优选为–Me)；RZ”为H或烷基；且Xc为N或CH。15.如权利要求14所述的缀合物，其中所述醛反应性基团为16.如权利要求1至13中任一项所述的缀合物，其中JCB’是由以下结构式中的任一个表示：其中Xa为CH2、O或NCH3；U’为NH、O、S或CH2；U为H或供电子基团；Xb1和Xb1’各自独立地为–O-、-S-或–NH-；RZ和RZ’各自独立地为H或烷基(优选为–Me)；且RZ”为H或烷基；s1为共价连接至所述细胞结合剂的位点；且s2为共价连接至所述基团L的位点。17.如权利要求16所述的缀合物，其中JCB’为18.如权利要求1至17中任一项所述的缀合物，其中-L-JD’-是由以下结构式表示：其中：s3为共价连接至所述基团JCB’的位点；s4为共价连接至所述基团D的位点；Za1为不存在、-SO2NR9-、-NR9SO2-、-C(＝O)-NR9-、-NR9-C(＝O)-、-(CH2CH2)p’NR9-C(＝O)-、-C(＝O)-NR9(CH2CH2)p’、-(CH2CH2)p’-C(＝O)NR9-、-NR9C(＝O)(CH2CH2)p’-、-C(＝O)-O-或-O-C(＝O)-；Za2为不存在、-SO2NR9-、-NR9SO2-、-C(＝O)-NR9-、-NR9-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NR9-(CH2CH2O)p-、-NR9-C(＝O)-(CH2CH2O)p-、-(OCH2CH2)p-C(＝O)NR9-或-(OCH2CH2)p-NR9-C(＝O)-；R9为H或任选取代的烷基；p和p’各自独立地为1至10的整数；Q为H、带电荷的取代基或可电离的基团；Ra1、Ra2、Ra3、Ra4在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基；q1和r1各自独立地为0至10的整数，条件为q1和r1不同时为0。19.如权利要求18所述的缀合物，其中Q为i)H；ii)-SO3H、-Z’-SO3H、-OPO3H2、-Z’-OPO3H2、-PO3H2、-Z’-PO3H2、-CO2H、-Z’-CO2H、-NR11R12或-Z’-NR11R12，或其药学上可接受的盐；或iii)-N+R14R15R16X﹣或-Z’-N+R14R15R16X﹣；Z’为任选取代的亚烷基、任选取代的亚环烷基或任选取代的亚苯基；R14至R16各自独立地为任选取代的烷基；且X﹣为药学上可接受的阴离子。20.如权利要求19所述的缀合物，其中Q为–SO3H或–CO2H，或其药学上可接受的盐。21.如权利要求18至20中任一项所述的缀合物，其中Za1不存在；且Za2为-C(＝O)-NR9-或-NR9-C(＝O)-。22.如权利要求21所述的缀合物，其中R9为H。23.如权利要求18至20中任一项所述的缀合物，其中Za1和Za2均不存在。24.如权利要求18至23中任一项所述的缀合物，其中Ra1、Ra2、Ra3和Ra4均为–H；且q和r各自独立地为0至4的整数。25.如权利要求18所述的缀合物，其中-L-JD’-是由以下结构式表示：或其药学上可接受的盐，其中R为H或–SO3H。26.如权利要求1至17中任一项所述的缀合物，其中-L-JD’-是由以下结构式表示：其中：s3为共价连接至所述基团JCB’基团的位点；s4为共价连接至所述基团D的位点；Zb1和Zb2各自独立地为不存在、-SO2NR9-、-NR9SO2-、-C(＝O)-NR9-、-NR9-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-CH2-O-、-O-CH2-、-(CH2CH2O)p-或-(OCH2CH2)p’-、-NR9-C(＝O)-CH2-或-CH2-C(＝O)-NR9-，其中p和p’独立地为1至1000的整数；E1和E2之一为-C(＝O)-，而另一个为-NR9-；或E1和E2之一为–C(＝O)-或–NR9-，而另一个不存在；R9为H或任选取代的烷基；P为[XX]1-10，其中每个XX为独立选择的氨基酸的残基，或P为-(NRm-CH2CH2)s-；s为1至5的整数；Rm为H，或任选经带电荷的取代基或可电离的基团取代的烷基；Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5和Rb6在每次出现时各自独立地为H或任选取代的烷基；m1和n1在每次出现时独立地为0至10的整数。27.如权利要求26所述的缀合物，其中-L-JD’-是由以下结构式表示：其中：Zb1和Zb2均不存在，或Zb1和Zb2之一不存在而另一个为-CH2-O-或-O-CH2-；且n1为1至6的整数。28.如权利要求27所述的缀合物，其中Rb1和Rb2均为H。29.如权利要求26所述的缀合物，其中-L-JD’-是由以下结构式表示：其中：Zb1和Zb2各自独立地为不存在、-CH2-O-、-O-CH2-、-NR9-C(＝O)-CH2-或-CH2-C(＝O)-NR9-；且n1和m1各自独立地为1至6的整数。30.如权利要求29所述的缀合物，其中Zb1和Zb2均不存在。31.如权利要求29所述的缀合物，其中Zb1为-CH2-O-；且Zb2不存在。32.如权利要求29所述的缀合物，其中Zb1为-CH2-C(＝O)-NR9-；且Zb2为-O-CH2-或不存在。33.如权利要求26、29或32所述的缀合物，其中R9为-H。34.如权利要求26和29至33中任一项所述的缀合物，其中P为[XX]2-4。35.如权利要求34所述的缀合物，其中P为[XX]2或[XX]3。36.如权利要求26和29至35所述的缀合物，其中每个XX为独立选择的氨基酸的残基，所述氨基酸选自：天然存在的氨基酸、合成氨基酸、氨基酸类似物，或以与所述天然存在的氨基酸类似的方式起作用的氨基酸模拟物。37.如权利要求36所述的缀合物，其中每个XX为独立选择的氨基酸的残基，所述氨基酸选自由下列组成的组：组氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、精氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、N-甲基-组氨酸、N-甲基-丙氨酸、N-甲基-异亮氨酸、N-甲基-精氨酸、N-甲基-亮氨酸、N-甲基-天冬酰胺、N-甲基-赖氨酸、N-甲基-天冬氨酸、N-甲基-甲硫氨酸、N-甲基-半胱氨酸、N-甲基-苯丙氨酸、N-甲基-谷氨酸、N-甲基-苏氨酸、N-甲基-谷氨酰胺、N-甲基-色氨酸、N-甲基-甘氨酸、N-甲基-缬氨酸、N-甲基-脯氨酸、N-甲基-丝氨酸、N-甲基-酪氨酸、羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、硒代半胱氨酸、O-磷酸丝氨酸、高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍、瓜氨酸、鸟氨酸、半胱氨酸磺酸、半胱氨酸亚磺酸、3-氨基丙氨酸、3-二甲氨基丙氨酸、2-氨基-4-(二甲氨基)丁酸、2,4-二氨基丁酸、2-氨基-6-(二甲氨基)己酸、2-氨基-5-(二甲氨基)戊酸和β-丙氨酸，其各自独立地为L或D异构体。38.如权利要求37所述的缀合物，其中每个XX独立地为甘氨酸或丙氨酸的残基。39.如权利要求26和29至38所述的缀合物，其中P为蛋白酶可裂解的肽。40.如权利要求39所述的缀合物，其中P为在肿瘤组织中表达的蛋白酶可裂解的肽。41.如权利要求39所述的缀合物，其中P为溶酶体蛋白酶可裂解的肽。42.如权利要求26、29至34和36至41所述的缀合物，其中P选自由下列组成的组：Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Lle-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N9-甲苯磺酰基-Arg、Phe-N9-硝基-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu(SEQIDNO:17)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(SEQIDNO:18)、Gly-Phe-Leu-Gly(SEQIDNO:19)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala和D-Ala-D-Ala、Gly-Gly-Gly、Ala-Ala-Ala、d-Ala-Ala-Ala、Ala-d-Ala-Ala、Ala-Ala-d-Ala、Ala-Val-Cit和Ala-Val-Ala。43.如权利要求26和28至41所述的缀合物，其中P为Gly-Gly-Gly、Ala-Ala-Ala、d-Ala-Ala-Ala、Ala-d-Ala-Ala、Ala-Val-Ala、Gly-Gly或Ala-Ala。44.如权利要求26和34至43中任一项所述的缀合物，其中-L-JD’-是由以下结构式表示：45.如权利要求1至17中任一项所述的缀合物，其中-L-JD’-是由以下结构式表示：s3为共价连接至所述基团JCB’的位点；s4为共价连接至所述基团D的位点；Zc1为不存在、-SO2NR9-、-NR9SO2-、-C(＝O)-NR9、-NR9-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-CH2-O-、-O-CH2-、-(CH2CH2O)p-或-(OCH2CH2)p’-，其中p和p’独立地为1至1000的整数；JD’为或其中s1’为共价连接至所述细胞毒性剂D的位点，s2’为共价连接至基团A’的位点；A和A’各自独立地为任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的亚环烷基、任选取代的亚环烯基或任选取代的亚环炔基；Q为-Z1-P-Z2-；Q’为-Z1’-P’-Z2’-；Z1和Z2之一为-C(＝O)-，而另一个为-NRh-；Z1’和Z2’之一为-C(＝O)-，而另一个为-NRh’-；P和P’各自独立地为不存在、任选取代的亚烷基、-(CH2-CH2-O)j-、-(O-CH2-CH2)j-或[XX]1-10，其中每个XX为独立选择的氨基酸的残基；j为介于1与500之间的整数；k为0或1；L为-(CR5R6)v-、-(CR7R8)q-N(Rg)-(CR9R10)r-、-(CR7R8)q-C(Ra)(Rg)-(CR9R10)r或-(CR11R12)s-N(Rg)-(CR13R14)t-N(Rg’)-(CR15R16)u-；Rg和Rg’各自独立地为-(CR17R18)p-Z-V；p为介于1与5之间的整数；V为H、带电荷的取代基或可电离的基团；Z为不存在、-C(＝O)NRh-亚烷基-或-NRh-C(＝O)-亚烷基-；Rh和Rh’在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基；R5至R18在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基；q、r、s、t、u和v各自独立地为介于0与10之间的整数。46.如权利要求45所述的缀合物，其中-L-JD’-是由以下结构式表示：其中：R19至R22在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基，m和n各自独立地为0至10。47.如权利要求46所述的缀合物，其中R19至R22各自为H；R5和R6各自为H；R7至R10各自为H；且R11至R16各自为H。48.如权利要求45至47所述的缀合物，其中P和P’在每次出现时独立地为[XX]1-10。49.如权利要求45至48所述的缀合物，其中每个XX为独立选择的氨基酸的残基，所述氨基酸选自：天然存在的氨基酸、合成氨基酸、氨基酸类似物，或以与所述天然存在的氨基酸类似的方式起作用的氨基酸模拟物。50.如权利要求49所述的缀合物，其中每个XX为独立选择的氨基酸的残基，所述氨基酸选自由下列组成的组：组氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、精氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、N-甲基-组氨酸、N-甲基-丙氨酸、N-甲基-异亮氨酸、N-甲基-精氨酸、N-甲基-亮氨酸、N-甲基-天冬酰胺、N-甲基-赖氨酸、N-甲基-天冬氨酸、N-甲基-甲硫氨酸、N-甲基-半胱氨酸、N-甲基-苯丙氨酸、N-甲基-谷氨酸、N-甲基-苏氨酸、N-甲基-谷氨酰胺、N-甲基-色氨酸、N-甲基-甘氨酸、N-甲基-缬氨酸、N-甲基-脯氨酸、N-甲基-丝氨酸、N-甲基-酪氨酸、羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、硒代半胱氨酸、O-磷酸丝氨酸、高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍、瓜氨酸、鸟氨酸、半胱氨酸磺酸、半胱氨酸亚磺酸、3-氨基丙氨酸、3-二甲氨基丙氨酸、2-氨基-4-(二甲氨基)丁酸、2,4-二氨基丁酸、2-氨基-6-(二甲氨基)己酸、2-氨基-5-(二甲氨基)戊酸和β-丙氨酸，其各自独立地为L或D异构体。51.如权利要求50所述的缀合物，其中每个XX为独立选择的甘氨酸或丙氨酸的残基。52.如权利要求45至51中任一项所述的缀合物，其中P和P’各自为蛋白酶可裂解的肽。53.如权利要求52所述的缀合物，其中P和P’各自为在肿瘤组织中表达的蛋白酶可裂解的肽。54.如权利要求52所述的缀合物，其中P和P’各自为溶酶体蛋白酶可裂解的肽。55.如权利要求45至54中任一项所述的缀合物，其中P和P’各自选自由下列组成的组：Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Lle-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N9-甲苯磺酰基-Arg、Phe-N9-硝基-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu(SEQIDNO:17)、β-Ala-Leu-Ala-Leu(SEQIDNO:18)、Gly-Phe-Leu-Gly(SEQIDNO:19)、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala和D-Ala-D-Ala、Gly-Gly-Gly、Ala-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Ala-D-Ala、Ala-Val-Cit、Ala-Val-Ala和β-Ala-Gly-Gly-Gly。56.如权利要求45至54中任一项所述的缀合物，其中P和P’各自为Gly-Gly-Gly、Ala-Ala-Ala、D-Ala-Ala-Ala、Ala-D-Ala-Ala、Ala-Val-Ala或β-Ala-Gly-Gly-Gly。57.如权利要求1至56中任一项所述的缀合物，其中D为类美登素。58.如权利要求1至25和45至56中任一项所述的缀合物，其中D为由以下结构式表示的类美登素：其中：RM、RM’和RM”在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基；R1’、R2’、R3’和R4’在每次出现时独立地为H、任选取代的任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；i为介于0与15之间的整数；且s5为共价连接至所述基团JD’的位点。59.如权利要求58所述的缀合物，其中D是由以下结构式表示：60.如权利要求1至17和26至44中任一项所述的缀合物，其中D为由以下结构式表示的类美登素：其中：RM、RM’和RM”在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基；且s5为共价连接至所述基团JD’的位点。61.如权利要求60所述的缀合物，其中D是由以下结构式表示：62.如权利要求1至56中任一项所述的缀合物，其中D为苯并二氮杂化合物。63.如权利要求1至17和45至56中任一项所述的缀合物，其中D是由以下结构式表示：其中：在N与C之间的双线表示单键或双键，条件为当其为双键时，X不存在且Y为-H，而当其为单键时，X选自-H、与所述反应性基团键结的连接基团或胺保护基(优选X为-H)；Y选自-H、-OR、-OCOR’、-SR、-NR’R”、-SO3M、-SO2M或-OSO3M，其中M为-H或阳离子，诸如Na+或K+；R为-H、任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，或PEG基团-(CH2CH2O)n-Rc，其中n为1至24的整数，且Rc为具有1至4个碳原子的直链或支链烷基；R’与R”相同或不同，且选自-H；-OH；-OR；-NRRg’；-COR；任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；任选取代的具有6至18个碳原子的芳基；任选取代的具有1至6个选自O、S、N和P的杂原子的3元至18元杂环；PEG基团-(CH2CH2O)n-Rc，其中n为1至24的整数，优选n为2、4或8；且Rg’为-H；任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；或PEG基团-(CH2CH2O)n-Rc；X’选自由下列组成的组：-H；-OH；取代或未取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；苯基；和胺保护基；Y’选自由下列组成的组：-H；氧代基；取代或未取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；A和A’选自-O-和-S-；W’不存在，或选自-O-、-N(Re)-、-N(Re)-C(＝O)-、-N(C(＝O)Re)-、-S-或-CH2-S-、-CH2NRe-；Rx不存在，或选自具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基；Re为-H；具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；或-(CH2-CH2-O)n-Rk，其中Rk为-H；具有1至6个碳原子的直链、支链、环状烷基，任选带有仲氨基(例如-NHR101)或叔氨基(-NR101R102)；或者5元或6元含氮杂环，诸如哌啶或吗啉，其中R101和R102各自独立地为具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；且G选自-CH-或-N-；X”与X”’相同或不同，且独立地选自-(CH2)n’-、-NR’-、-CO-、-BH-、-SO-或-SO2-；Y”与Y”’相同或不同，且独立地选自-O、-(CH2)n’-、-NR’-或-S-；Z”与Z”’相同或不同，且独立地选自-(CH2)n’-、-CR7’R8’-、-NR9’-、-O-和-S-；n’选自0、1、2和3；R7’与R8’相同或不同，并且各自独立地选自-H、-OH、-SH、-COOH、-NHR’、聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n-、氨基酸、带有2至6个氨基酸的肽单元、任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基；R9’独立地选自-H；任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基；聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n-；RA、RA’、RB和RB’相同或不同，并且独立地选自由下列组成的组：-H、卤基，或任选取代的具有1至10个碳原子的支链、直链或环状烷基；或RA与RA’和/或RB与RB’一起分别形成含有双键的基团＝B和＝B’；＝B与＝B’相同或不同，且独立地选自任选取代的支链或直链烯基或羰基；QA为QA1-Ar-QA2；QA’为QA1’-Ar’-QA2’；QA1和QA1’各自独立地为不存在、具有1至6个碳原子的直链、支链或环状烷基，或-CH＝CH单元；Ar和Ar’各自独立地不存在，或表示芳基；QA2和QA2’各自独立地选自-H；与所述反应性基团键结的连接基团；取代或未取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元-Rc’-(OCH2CH2)n-Rc；或选自卤素、胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]、-OR、-NR’R”、-NO2、-NCO、-NR’COR”、-SR、由-SOR’表示的亚砜、由-SO2R’表示的砜、磺酸酯基-SO3M、硫酸酯基-OSO3M、由SO2NR’R”表示的磺酰胺、氰基、叠氮基、-COR’、-OCOR’或-OCONR’R”的取代基；且Rc’不存在，或选自具有1至5个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基。64.如权利要求63所述的缀合物，其中D是由以下结构式表示：或其药学上可接受的盐，其中RA”与RB”相同或不同，且选自-H和-Me。65.如权利要求63所述的缀合物，其中：在N与C之间的双线表示单键或双键，条件为当其为双键时，X不存在且Y为-H，而当其为单键时，X为-H；Y为-OH或-SO3M；M为-H或药学上可接受的阳离子(例如Na+)；X’和Y’均为-H；A和A’均为-O-；R6为-OMe；且Rx为具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。66.如权利要求65所述的缀合物，其中D是由以下结构式表示：或其药学上可接受的盐，其中Y为-H或-SO3M，且M为H+或阳离子。67.如权利要求63至66中任一项所述的缀合物，其中Y为-SO3M，且M为H+、Na+或K+。68.如权利要求1至17中任一项所述的缀合物，其中-L-JD’-为键，且D是由以下结构式表示：或其药学上可接受的盐，其中：L’、L”和L”’之一是由下式表示：且另两个相同或不同，且独立地选自-H；任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n-Rc；卤素；胍鎓[-NH(C＝NH)NH2]；-OR；-NR’R”；-NO2；-NR’COR”；-SR；-SOR’；-SO2R’；-SO3H；-OSO3H；-SO2NR’R”；氰基；叠氮基；-COR’；-OCOR’；和-OCONR’R”；Zd1为不存在、-C(＝O)-NR9-或–NR9-C(＝O)-；P为氨基酸残基或含有介于2至20个之间的氨基酸残基的肽；Ra和Rb在每次出现时独立地为–H、(C1-C3)烷基或带电荷的取代基，或可电离的基团Q；r和r’独立地为1至6的整数；在N与C之间的双线表示单键或双键，条件为当其为双键时，X不存在且Y为-H或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，而当其为单键时，X为-H或胺保护部分；Y为选自以下的离去基团：-OR、-OCOR’、-OCOOR’、-OCONR’R”、-NR’R”、-NR’COR”、-NR’NR’R”、任选取代的5元或6元含氮杂环(例如，经由氮原子连接的哌啶、四氢吡咯、吡唑、吗啉等)、由-NR’(C＝NH)NR’R”表示的胍鎓、氨基酸或由-NRCOP’表示的肽、-SR、-SOR’、卤素、氰基、叠氮基、-OSO3H、亚硫酸酯基(-SO3H或-SO2H)、焦亚硫酸酯(H2S2O5)、单-、二-、三-和四-硫代磷酸酯(PO3SH3、PO2S2H2、POS3H2、PS4H2)、硫代磷酸酯(RiO)2PS(ORi)、RiS-、RiSO、RiSO2、RiSO3、硫代硫酸酯(HS2O3)、连二亚硫酸酯(HS2O4)、二硫代磷酸酯(P(＝S)(ORk’)(S)(OH))、羟肟酸(Rk’C(＝O)NOH)和甲醛次硫酸根(HOCH2SO2-)，或其混合物，其中Ri为具有1至10个碳原子的直链或支链烷基，且经至少一个选自-N(Rj)2、-CO2H、-SO3H和-PO3H的取代基取代；Ri可进一步任选经本文关于烷基所描述的取代基取代；Rj为具有1至6个碳原子的直链或支链烷基；Rk’为具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基、芳基、杂环基或杂芳基；P’为氨基酸残基或含有介于2至20个之间的氨基酸残基的肽；R在每次出现时独立地选自由下列组成的组：-H；任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc；任选取代的具有6至18个碳原子的芳基；任选取代的含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至18元杂芳基环；或任选取代的含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的3元至18元杂环；R’和R”各自独立地选自-H；-OH；-OR；-NHR；-NR2；-COR；任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc；和任选取代的具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的3元至18元杂环；Rc为-H，或任选取代的具有1至4个碳原子的直链或支链烷基；n为1至24的整数；X’选自-H；胺保护基；任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc；任选取代的具有6至18个碳原子的芳基；任选取代的含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至18元杂芳基环；和任选取代的含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的3元至18元杂环；Y’选自-H；氧代基；任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；任选取代的6元至18元芳基；任选取代的含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至18元杂芳基环；任选取代的具有1至6个杂原子的3元至18元杂环；R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自由下列组成的组：-H；任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链...
【专利技术属性】
技术研发人员：L·B·哈里斯，D·塔瓦瑞斯，芮凌云，N·E·菲斯金，M·施祖卡，M·L·米勒，R·V·J·查里，
申请(专利权)人：伊缪诺金公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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