奥沙利铂杂质C及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及化学合成技术领域，特别涉及一种奥沙利铂杂质C的制备方法：氧化；粗品制备；重结晶。不引入其他杂质，无须后续的分离提纯工作；不存在过度氧化，产率及纯度均有明显提高；易于制备，反应步骤少，制备成本低、产率高、制备方法简单。

【技术实现步骤摘要】
奥沙利铂杂质C及其制备方法和应用
本专利技术涉及化学合成
，特别涉及一种奥沙利铂杂质C的制备方法。
技术介绍
奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌药物，主要通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。临床主要用于治疗经氟尿嘧啶治疗失败后的结(直)肠癌转移患者以及胃癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等癌症。1996年在法国批准上市，2002年获得美国FDA的认可。奥沙利铂收载于欧洲药典9.0版，国内收载于中国药典2015年版。奥沙利铂杂质C化学名为(OC-6-33)-[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺-N,N][乙二酸(2-)-O1,O2]二羟基铂。欧洲药典采用对照品法对其含量进行控制，而中国药典采用自身对照法对其进行定量。目前国内尚无奥沙利铂杂质C对照品，只能购买欧洲药典的杂质C对照品，价格昂贵。而且由于西林瓶及瓶塞的吸附，标示装量25mg的杂质C对照品实际只能称取15mg左右，造成极大的浪费。奥沙利铂杂质C结构式如下：《药物分析杂志》2011.31(7)第1358页，山东省药品检验所的牛冲、徐志洲、李涛、李军等(其中部分也是本申请的专利技术人)，采用H2O2作为氧化剂，通过氧化制备杂质C，但其产率低，只有83％，纯度为99.5％，且加入的双氧水易引入其他物质导致纯度与欧洲药典对照品相比较低，并且收率也较低。
技术实现思路
为了解决以上现有技术中以奥沙利铂为原料，采用H2O2作为氧化剂制备奥沙利铂杂质C中存在的收率低、纯度低的问题，本申请公开了一种收率高、纯度高的奥沙利铂杂质C的制备方法。本专利技术是通过以下步骤得到的：一种奥沙利铂杂质C，是通过以下步骤得到的：(1)氧化：取奥沙利铂，超声溶解，在30℃的条件下持续向奥沙利铂溶液中充入氧气，密封，静置1-1.5小时，重复充氧静置操作4-10次，保持氧气过量，促使反应的进一步进行，最终确保奥沙利铂与氧气的摩尔比小于1:1；(2)粗品制备：将步骤(1)中得到的溶液减压浓缩至原体积的二分之一，水浴蒸干，即得杂质C粗品；(3)重结晶：取杂质C粗品，加入约180倍水，水浴加热至80℃，超声使溶解，过滤，滤液减压浓缩至二分之一，4℃冰箱放置2-3小时，析出结晶，过滤，结晶用水洗涤数次；合并滤液及洗液，减压浓缩至体积的二分之一，4℃冰箱放置2-3小时，过滤，结晶用水洗涤数次；合并滤液及洗液，减压浓缩至体积的二分之一，4℃冰箱放置2-3小时，过滤，结晶用水洗涤数次，合并各次所得结晶，得奥沙利铂杂质C精制品，干燥即得奥沙利铂杂质C。以奥沙利铂为起始原料，原料含量大于99％，其中草酸、奥沙利铂二水合物及其他杂质的总和均低于0.1％，引入的杂质少。采用O2作为氧化剂，不引入其他杂质，无须后续的分离提纯工作，且与双氧水相比，O2氧化作用温和，不存在过度氧化。双氧水工艺，由于双氧水为浓度30％的水溶液，会引入其他杂质，后续分离提纯损失大，导致收率低，且双氧水氧化能力较强，会导致其他氧化分解产物的产生，影响终产品的纯度。奥沙利铂水溶性差，如配制的溶液过稀，可导致奥沙利铂水解为草酸和二水合奥沙利铂，故需控制奥沙利铂与水的比例，适当超声助溶。奥沙利铂在水溶液中易水解生成二水合奥沙利铂(杂质B)，温度对水解过程影响较大，本专利技术控制温度在25～35℃(30℃尤为合适)，可有效防止其水解。所述的奥沙利铂杂质C，优选步骤(1)中奥沙利铂与氧气的摩尔比小于1:1。所述的奥沙利铂杂质C，优选步骤(1)和(3)中超声功率500W，频率40kHz。所述的奥沙利铂杂质C，优选步骤(2)和(3)中减压浓缩工艺为温度：80℃，真空度：100mbar，转速：60转/分钟。防止样品受热分解，采用减压浓缩，控制温度不超过80℃，同时控制真空度在100mbar以加快浓缩速度。所述的奥沙利铂杂质C，优选步骤(3)中奥沙利铂杂质C精制品105℃干燥4小时。减压干燥方式，不能完全去除结晶水，为确保水分完全去除，选用高温干燥方式。为防止样品受热降解，干燥温度控制在100～110℃之间，最终确定105℃，干燥4小时。所述的奥沙利铂杂质C作为对照品，对奥沙利铂及注射用奥沙利铂中杂质C进行测定中的应用，为奥沙利铂原料及制剂质量标准的提升及产品的安全性提供技术支撑，具有良好的经济社会效益。所述的应用，优选包括以下步骤：(1)溶液的制备：对照品溶液：称取奥沙利铂杂质C对照品10mg，置100mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，量取5mL，置100mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；供试品溶液：取供试品，采用水制备供试品溶液，每1mL供试品溶液中含5mg奥沙利铂；系统适用性溶液：取奥沙利铂对照品10mg，置10mL量瓶中，加水适量，超声使溶解，加3％双氧水2mL，用水稀释至刻度，摇匀，立即进样；(2)高效液相色谱法，色谱条件：十八烷基硅烷键合色谱柱；流动相为磷酸溶液：乙腈＝1000：5；检测波长为210nm，柱温为30℃，流速为1.0mL/min；(3)测定方法取系统适用性溶液、供试品溶液及对照品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，以外标法计算供试品中杂质C的含量。所述的应用，优选检测时配制溶液中杂质C的含量不超过0.1％。所述的应用，优选步骤(2)中磷酸溶液是通过以下操作配制得到的：取0.6mL稀磷酸溶液，用水稀释至1000mL，用氢氧化钠溶液或磷酸调pH至3.0±0.05。奥沙利铂溶于水中后，加入H2O2溶液，是在同相水介质中发生的反应，此反应从原理上来说，反应是很充分的。向奥沙利铂水溶液中通入氧气氧化，是在不同相水相和气相之间发生的反应，从原理上看，不会比同相反应更充分。但在本申请技术方案中，采用持续通入氧气氧化的操作，保持氧气浓度始终处于过量状态，从而促使氧化反应不断的进行；同时由于氧气不带入任何杂质，且氧化作用温和，虽然反应时间长，但使得奥沙利铂杂质C的收率更高，产物纯度也更高，所以说，采用氧气氧化，取得了意料不到的技术效果。本专利技术的有益效果：(1)以药用奥沙利铂为起始原料，引入的杂质少，在双氧水氧化工艺上进行了优化，采用O2作为氧化剂，不引入其他杂质，无须后续的分离提纯工作；不存在过度氧化，产率及纯度均有明显提高；(2)通过对起始物料的选择、水溶液浓度、氧气用量、氧化条件等的设定，使反应过程中奥沙利铂的其他杂质如杂质A、杂质B等不会氧化，同时也不会导致奥沙利铂水解产生杂质A和杂质B，大大提高了杂质C的纯度；(3)易于制备，反应步骤少，制备成本低、产率高、制备方法简单，氧气充足的条件下，奥沙利铂几乎全部转化为杂质C，可极大的降低奥沙利铂杂质C对照品的成本，制备的杂质C的纯度优于双氧水氧化工艺，与欧洲药典奥沙利铂杂质C对照纯度相当，为奥沙利铂的杂质鉴定和检测、质量标准的提高及产品的质量控制提供技术支持。附图说明图1：奥沙利铂杂质CX-单晶衍射pka图，图2：奥沙利铂杂质CX-单晶衍射telp30图，图3：奥沙利铂杂质C欧洲药典对照品液相色谱图，图4：本专利技术制备得到的奥沙利铂杂质C液相色谱图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步说明：实施例1(1)氧化取奥沙利铂原料5.0g，置3000mL量瓶中，加水1000mL，超声(功率：500W，频率：40kHz)10分钟使溶解，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥沙利铂杂质C，其特征在于是通过以下步骤得到的：（1）氧化：取奥沙利铂，超声溶解，在30℃的条件下向奥沙利铂溶液中充入氧气，密封，静置1‑1.5小时，重复充氧静置操作4‑10次；奥沙利铂与氧气的摩尔比小于1:1；（2）粗品制备：将步骤（1）中得到的溶液减压浓缩至原体积的二分之一，水浴蒸干，即得杂质C粗品；（3）重结晶：取杂质C粗品，加入180倍的水，水浴加热至80℃，超声使溶解，过滤，滤液减压浓缩至体积的二分之一，4℃冰箱放置2‑3小时，析出结晶，过滤，结晶用水洗涤数次；合并滤液及洗液，减压浓缩至体积的二分之一，4℃冰箱放置2‑3小时，过滤，结晶用水洗涤数次；合并滤液及洗液，减压浓缩至体积的二分之一，4℃冰箱放置2‑3小时，过滤，结晶用水洗涤数次，合并各次所得结晶，得奥沙利铂杂质C精制品，干燥即得奥沙利铂杂质C。

【技术特征摘要】
1.一种奥沙利铂杂质C，其特征在于是通过以下步骤得到的：（1）氧化：取奥沙利铂，超声溶解，在30℃的条件下向奥沙利铂溶液中充入氧气，密封，静置1-1.5小时，重复充氧静置操作4-10次；奥沙利铂与氧气的摩尔比小于1:1；（2）粗品制备：将步骤（1）中得到的溶液减压浓缩至原体积的二分之一，水浴蒸干，即得杂质C粗品；（3）重结晶：取杂质C粗品，加入180倍的水，水浴加热至80℃，超声使溶解，过滤，滤液减压浓缩至体积的二分之一，4℃冰箱放置2-3小时，析出结晶，过滤，结晶用水洗涤数次；合并滤液及洗液，减压浓缩至体积的二分之一，4℃冰箱放置2-3小时，过滤，结晶用水洗涤数次；合并滤液及洗液，减压浓缩至体积的二分之一，4℃冰箱放置2-3小时，过滤，结晶用水洗涤数次，合并各次所得结晶，得奥沙利铂杂质C精制品，干燥即得奥沙利铂杂质C。2.根据权利要求1所述的奥沙利铂杂质C，其特征在于步骤（1）和（3）中超声功率500W，频率40kHz。3.根据权利要求1所述的奥沙利铂杂质C，其特征在于步骤（2）和（3）中减压浓缩工艺为温度：80℃，真空度：100mbar，转速：60转/分钟。4.根据权利要求1所述的奥沙利铂杂质C，其特征在于步骤（3）中奥沙利铂杂质C精制品105℃干燥4小时。5.一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：牛冲，张冬梅，徐玉文，王维剑，陈真，窦艳丽，王雪，
申请(专利权)人：山东大学，山东省食品药品检验研究院，
类型：发明
国别省市：山东,37