一种铱联吡啶配合物及合成方法以及在DNA纳米载药系统中的应用技术方案

本发明专利技术公开了一种铱联吡啶配合物及合成方法以及在DNA纳米载药系统中的应用。该铱联吡啶配合物的结构式如式I所示。该配合物具有较好的水溶性和较强的荧光性质，具有良好的体内稳定性及可示踪性。通过单边保护己二胺，再脱保护的方式，可使配合物的产率达80％以上。为了进一步增强铱联吡啶配合物对肿瘤细胞的杀伤作用，本发明专利技术构建了具有肿瘤血管生成拟态靶向性的DNA纳米载体来负载铱联吡啶配合物，有效提高了其对肿瘤血管生成拟态的靶向性，并提高药物进入肿瘤细胞核的效率，最终提高该药物的抗肿瘤效果。

【技术实现步骤摘要】
一种铱联吡啶配合物及合成方法以及在DNA纳米载药系统中的应用
本专利技术属于生物医药领域，特别涉及一种铱联吡啶配合物及合成方法以及在DNA纳米载药系统中的应用。
技术介绍
癌症已经超越心血管病成为威胁公共健康的主要原因。目前临床上使用的许多抗肿瘤药物如Avastin，Pazopanib以及Sunitinib主要通过抑制血管生成来提高抗肿瘤疗效。最近研究表明，肿瘤血管生成并不是肿瘤获得血供的唯一方式，在黑色素瘤、胃癌、乳腺癌等高侵袭肿瘤中发现了一种不依赖于内皮细胞的肿瘤内血管生成模式--血管生成拟态(Vasculogenicmimicry,VM)。VM是指某些恶性细胞发生基因逆转回到多潜能未分化的胚胎样细胞表型，并通过自身变形模拟内皮细胞并与细胞外基质相互作用，模仿血管壁结构形成可以运输血液(血浆、红细胞)的管道系统，从而重塑肿瘤微循环，并与宿主血管相连使肿瘤获得血液供应，这是近十几年来发现的一种全新的肿瘤微循环模式(Liuetal.,J.ModernOncol.2013；04.)。临床研究表明，VM的存在与肿瘤的发生、发展、转移以及远期的不良预后都有着密切的关系，提示抑制肿瘤VM可成为肿瘤血管靶向治疗的新靶点。目前，已有学者致力于抗VM药物的研发工作。经过化学修饰的四环素COL-3能够抑制侵袭性细胞的VM的相关基因表达，进而抑制VM的形成，其机制可能与抑制MMP活性有关(Seftoretal.,Clin.Exp.Metastasis,2002,19,233-246)。沙利度胺可抑制C57小鼠肿瘤的生长，PAS/CD31双染色结果提示肿瘤中血管生成拟态结构被明显抑制，且肿瘤中VEGF、MMP-2和MMP-9等表达明显降低(Zhangetal.,J.Exp.Clin.CancerRes.,2008,27,60)。力达霉素可抑制神经胶质瘤细胞C6和U87中血管生成拟态的形成(李兴起等，中华医学杂志,2009,89,1736-1740)。但为了提高抗VM药物在体内的药代动力学特性、肿瘤靶向性和实体瘤穿透能力，需要合理化设计药物的剂型，使之能被体内有效吸收，实现高效低毒的目标。近年来，人们发现纳米药物载体可利用其独特的尺寸效应、界面效应和宏观量子隧道效应增强药物的抗肿瘤效果，明显降低药物引起的毒副作用。比如，李亚平(Duanetal.,ACSNano,2013,7,5858-5869.)通过构建具有pH和时间响应性的聚苯乙烯纳米载药系统，同时负载阿霉素与双硫仑，协同抑制了肿瘤细胞增殖，最终扭转肿瘤多药耐药；史进进等设计了富勒烯-纳米金复合材料，并将其应用在肿瘤原位深度光热治疗中射频或微滤照射药物中(中国专利号：CN201310260339)，为新一代纳米药物的设计提供了理论基础和数据支撑。随着纳米科技的发展，人们对现代纳米药物运输体系有了更高的要求。即纳米药物输运载体需具备良好的生物相容性和肿瘤靶向性，且可结合多种功能组分于一体，使其更好地适应体内环境，达到准确、高效、稳定、安全运输药物的目的[Peppas.Adv.DrugDeliver.Rev.,2013,65,5-9.]。目前，关于设计具有良好生物相容性的复合型纳米材料应用于肿瘤早期诊断、癌症靶向治疗、药物控释和智能药物输送正在如火如茶地开展。其中，一个重要的研究策略是将具有生物相容性的功能分子在组装纳米粒子表面，使其在实现多维度抗肿瘤效果的同时降低对组织的毒性。比如，天津医科大学肿瘤医院宋天强课题组将阿霉素(DOX)装载在β-环糊精接枝透明质酸(HACD)纳米粒子上，能在实现明显靶向肝癌细胞的作用下同时降低药物对机体的毒性。[Baietal.,Int.J.Biomed.Eng.,2017,40,1-11]。Liu等人用透明质酸(HA)修饰的纳米脂质载体(NLCs)递送黄芩素(Baicalein，BCL)和DOX。与其他制剂相比，该粒子体内外细胞毒性研究均显示出较大的抗肿瘤活性。[Liuetal.,DrugDeliver.,2016,23,1364-1368]。这些结果提示了基于生物相容性的复合型纳米药物设计在肿瘤诊疗中的广阔应用前景。但在临床治疗上，人们对抗肿瘤药物的设计不仅要在短期内对患者无害，还要不产生长期毒性为宜。这就要求纳米载体在高效发挥多种功能的同时，载体本身也要有良好的生物相容性和可降解性。因此，寻找生物来源的载体材料肿瘤药物设计的新趋势，有望推动临床抗肿瘤新药的发展。
技术实现思路
本专利技术的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种铱联吡啶配合物。本专利技术的另一目的在于提供所述铱联吡啶配合物的合成方法。本专利技术的又一目的在于提供所述铱联吡啶配合物在DNA纳米载药系统中的应用。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种铱联吡啶配合物，其结构式如式I所示：所述的铱联吡啶配合物的合成方法，包括如下步骤：(1)将4-甲基-[2,2’联吡啶]-4-羧酸、NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)、EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)分散于DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，加热至40～60℃进行反应，反应结束后减压浓缩DMF溶液，加水，再用二氯甲烷萃取，收集有机层，干燥、抽滤、取滤液、旋干，得到产物1(2,5-二羰基-1-吡咯烷基4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-4-羧酸酯)；其中，4-甲基-[2,2’联吡啶]-4-羧酸、NHS和EDC按摩尔比为1：(1～2)：(1～2)进行配比；(2)将二碳酸二叔丁酯((BOC)2O)分散于甲醇中，在冰浴条件下滴加到己二胺的甲醇溶液中，常温进行反应，反应结束后减压旋干，取固体，分散于水中，然后用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，减压浓缩，调pH至酸性，再用水萃取，收集水层，调pH至碱性，冻干，得产物2(叔丁基-(6-氨己基)-氨基甲酸酯)；其中，己二胺和二碳酸二叔丁酯按摩尔比为(3～6)：1进行配比；(3)将步骤(1)得到的产物1、步骤(2)得到的产物2、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、三乙胺加入DCM(二氯甲烷)中，常温下反应12～24h，反应结束后，洗涤，收集有机层，干燥，抽滤，取滤液，旋干，得到产物3(叔丁基-(6-(4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-4-甲酰胺)己基)氨基甲酸酯)；其中产物1、产物2、DMAP、三乙胺按摩尔比为1：(1.1～1.5)：(0.5～1.0)：(5～13)进行配比；(4)将步骤(3)得到的产物3溶于DCM，冰浴下滴加DCM稀释的三氟乙酸，常温下搅拌反应，反应结束后，旋干溶剂，得到产物4(N-(6-氨基己基)-4'-甲基-[2,2'-联吡啶]-4-甲酰胺)；其中，产物3与三氟乙酸按摩尔比为1：(5～10)进行配比；(5)将IrCl3(三氯化铱)和2-(2-噻吩)-吡啶分散于混合溶剂中，加热至110～135℃进行反应，反应结束后，抽滤、洗涤、取滤饼、干燥，得到产物5(氯桥连中间体)；其中，混合溶剂为乙二醇乙醚和水按体积比(1～3)：1配比得到的混合溶剂，IrCl3与2-(2-噻吩)-吡啶按摩尔比为1：2进行配比；(6)将步骤(5)得到的产物5和步骤(4)得到的产物4加入到混合溶剂中，加热至40～55℃进行反应，反应结束后再加入六氟磷酸铵，常温下搅拌，抽滤，取滤液，旋干，得到铱联吡啶配本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种铱联吡啶配合物，其特征在于，其结构式如式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种铱联吡啶配合物，其特征在于，其结构式如式I所示：2.权利要求1所述的铱联吡啶配合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将4-甲基-[2,2’联吡啶]-4-羧酸、NHS、EDC分散于DMF中，加热至40～60℃进行反应，反应结束后减压浓缩DMF溶液，加水，再用二氯甲烷萃取，收集有机层，干燥、抽滤、取滤液、旋干，得到产物1；其中，4-甲基-[2,2’联吡啶]-4-羧酸、NHS和EDC按摩尔比为1：1～2：1～2进行配比；(2)将二碳酸二叔丁酯分散于甲醇中，在冰浴条件下滴加到己二胺的甲醇溶液中，常温进行反应，反应结束后减压旋干，取固体，加水溶解，然后用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，减压浓缩，调pH至酸性，再用水萃取，收集水层，调pH至碱性，冻干，得产物2；其中，己二胺和二碳酸二叔丁酯按摩尔比为3～6：1进行配比；(3)将步骤(1)得到的产物1、步骤(2)得到的产物2、DMAP、三乙胺加入DCM中，常温下反应12～24h，反应结束后，洗涤，收集有机层，干燥，抽滤，取滤液，旋干，得到产物3；其中产物1、产物2、DMAP、三乙胺按摩尔比为1：1.1～1.5：0.5～1.0：5～13进行配比；(4)将步骤(3)得到的产物3溶于DCM，冰浴下滴加DCM稀释的三氟乙酸，常温下搅拌反应，反应结束后，旋干溶剂，得到产物4；其中，产物3与三氟乙酸按摩尔比为1：5～10进行配比；(5)将IrCl3和2-(2-噻吩)-吡啶分散于混合溶剂中，加热至110～135℃进行反应，反应结束后，抽滤、洗涤、取滤饼、干燥，得到产物5(氯桥连中间体)；其中，混合溶剂为乙二醇乙醚和水按体积比1～3：1配比得到的混合溶剂，IrCl3与2-(2-噻吩)-吡啶按摩尔比为1：2进行配比；(6)将步骤(5)得到的产物5和步骤(4)得到的产物4加入到混合溶剂中，加热至40～55℃进行反应，反应结束后再加入六氟磷酸铵，常温下搅拌，抽滤，取滤液，旋干，得到铱联吡啶配合物；其中，混合溶剂为二氯甲烷和甲醇按体积比1：1～3配比得到的混合溶剂，产物4和产物5按摩尔比为2.1～...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈填烽，田一乔，杜碧莹，黄妍瑜，高盼，
申请(专利权)人：暨南大学，广州市药品检验所，
类型：发明
国别省市：广东,44