用于制备2‑糠酸衍生物的合成方法技术

本文公开了一种用于形成由式(I)表示的2‑糠酸衍生物的方法：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备2-糠酸衍生物的合成方法背景
本公开一般地涉及用于以改进的收率和规模性制备2-糠酸衍生物的合成方法。背景脂肪酸合成以乙酰基CoA向丙二酰基CoA的羧化作用开始。这种不可逆反应是脂肪酸合成中的关键步骤。丙二酰基CoA的合成是由乙酰基CoA羧化酶(ACC)催化的(参见，Brownsey，R.W.等，“乙酰基-CoA羧化酶的规则(Regulationofacetyl-CoAcarboxylase)”，BiochemSoc.Trans.(2006)34：223-227)。ACC的抑制可以有效削弱脂肪酸合成。已经发现，长链(16-20个碳)脂肪酰基-CoA硫酯是哺乳动物ACC的可能的生理终产物抑制剂。某些2-糠酸衍生物，包括被长链烷氧化物(C12-20)取代的那些，都是脂肪酸类似物。它们可以在细胞内转变成它们的酰基-CoA硫酯，因此以类似于长链脂肪酰基-CoA硫酯的机理抑制ACC活性。参见，McCune，S.A.等，J.Biol.Chem.(1979)，第254卷，第20期，第10095-10101页。TOFA(5-(十四烷氧基)-2-糠酸)是已知的具有以下结构的降血脂化合物：TOFA已被证明减小大鼠和猴子两者中的血浆三甘油酯水平。参见，例如，Parker，R.A.等J.Med.Chem.(1977)，第20卷，第781-791页。还已知它抑制肝的脂肪酸合成。参见，例如，Ribereau-Gayon，G.，FEBSLett.(1976)，第62卷，第309-312期；Panek，E.等，Lipids(1977)，第12卷，第814-818页；Kariya，T.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1978)，第80卷，第1022-1024页；和Harris，R.A.等，激素和能量代谢(HormonesandEnergyMetabolism)(Klachko，D.M.等编)，第III卷，第17-42页。还已知TOFA通过降低皮脂产生来抑制皮脂腺疾病。参见，例如，美国公开专利2010/0204317和德国专利4033563。TOFA具有不良的透过皮肤的生物利用度。另一方面，已经发现某些TOFA前药针对一定范围的皮肤病疾病特别有效，包括寻常痤疮(acnevulgaris)、聚合性痤疮(acneconglobata)、氯痤疮(choracne)、玫瑰痤疮(rosacea)、肥大性酒渣鼻型玫瑰痤疮(Rhinophyma-typerosacea)、皮脂溢(seborrhea)、脂溢性皮炎(seborrheicdermatitis)、皮脂腺增生(sebaceousglandhyperplasia)、面部玫瑰痤疮的迈博姆腺功能不良(Meibomianglanddysfunctionoffacialrosacea)、有丝分裂脱发(mitogenicalopecia)、和油性皮肤(oilyskin)。参见Dermira(加拿大)Inc名下的美国专利8,884,034。作为活性药剂和对其他药剂来说重要的前体，TOFA是可以以克规模的量商购的(例如，CedarlaneLaboratoriesInc.)，并且可以根据ParkerR.A.等人(见上文)描述的过程制备的。然而，已知的程序没有良好地规模化，并且仅可以以低收率制备TOFA。因此，需要修改合成途径，从而以改进的收率和规模性制备TOFA和相关的2-糠酸衍生物。简要概述一个实施方案提供了一种用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括：将式(II)的化合物转变成式(III)的中间体化合物：以及将式(III)的中间体化合物皂化，其中，R1是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；R2是C1-4烷基；并且X是卤素。在另一个实施方案中，将式(II)的化合物转变成式(III)的中间体包括：将式(II)的化合物与R1-OH酯交换，以形成式(IV)的中间体化合物：以及将式(IV)的中间体化合物在R1-OH和碱的存在下转变成式(III)的中间体化合物。还另一个实施方案提供了一种组合物，所述组合物包含式(III)的化合物和碱，所述碱具有pKa值为至少15的共轭酸，其中式(III)的化合物是：其中，R1是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基。详细描述与常规TOFA合成相比，本文描述的包括一种用于在较低温度下以改进的收率(例如，＞70％)制备TOFA和相关的2-糠酸衍生物的方法。还描述了包含反应中间体和碱的组合物。常规的TOFA合成通过在碱性条件下将5-溴-2-糠酸与1-十四醇(C14H29OH)反应，常规地制备TOFA，这示于以下反应方案中：已知的反应方案更具体地，常规程序包括通过在油中用氢化钠处理1-十四醇并在回流二甲苯中加热(约130-140℃)来制备2.5当量的十四烷醇钠。向此混合物中，加入一当量的5-溴-2-糠酸，并且将所得的混合物在回流下加热42小时。将混合物冷却，并用二乙醚稀释，并用10％乙酸中和。将有机层分离，用水洗涤，并经过无水硫酸钠干燥。在通过蒸馏移除二乙醚并且将二甲苯溶液冷却后，将沉淀物收集并在2-丁酮中再结晶，从而以46％收率得到TOFA。也参见ParkerR.A.等(见上文)。已知的合成途径需要高温并且以低于50％的收率制备TOFA，当规模扩大时不能维持这样的低收率。2-糠酸衍生物的合成根据本公开的一个实施方案，可以在低温下(＜80℃)以高的总收率(例如，约85％)制备式(I)的2-糠酸衍生物如在一般反应方案中所示，该方法以式(II)的2-糠酸酯反应物开始，并且产生对称取代的式(III)的烷氧基2-糠酸烷基酯中间体。随后将式(III)的中间体皂化成式(I)的2-糠酸衍生物。式(III)的中间体的生成可以包括酯交换步骤，以制备式(IV)的中间体。一般反应方案有利地，式(III)和(IV)的中间体在进行下一步骤之前不需要被分离。与已知反应方案相比，尽管具有两个额外步骤，但整个过程可以以高得多的收率进行。因此，一个实施方案提供一种用于制备由式(I)表示的2-糠酸衍生物的合成方法所述方法包括：将式(II)的化合物转变成式(III)的中间体化合物：以及将式(III)的中间体化合物皂化，其中，R1是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；R2是C1-4烷基；并且X是卤素。此实施方案中，将式(II)的化合物转变成式(III)的中间体化合物包括：将式(II)的化合物与R1-OH酯交换，以形成式(IV)的化合物以及将式(IV)的化合物在R1-OH和碱的存在下转变成式(III)的中间体化合物。原材料，即式(II)的卤素取代的2-糠酸酯化合物可以是可商购的或通过本领域已知方法制备。在某些实施方案中，原材料经历与R1-OH的酯交换，同时移除反应副产物即R2-OH。在一个实施方案中，R2-OH的移除可以在路易斯酸的存在下在回流芳族溶剂(例如，甲苯或苯)中进行。随着同时移除副产物醇(R2-OH)，酯交换可以以100％收率进行，以形成式(IV)的中间体。合适的路易斯酸包括过渡金属醇盐。在一个优选的实施方案中，路易斯酸是四异丙醇钛。式(I本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备式(I)的化合物的方法

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.05 US 62/112,5191.一种用于制备式(I)的化合物的方法所述方法包括：将式(II)的化合物转变成式(III)的中间体化合物：以及将式(III)的中间体化合物皂化，以形成式(I)的化合物，其中，R1是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；R2是C1-4烷基；并且X是卤素。2.权利要求1所述的方法，其中将式(II)的化合物转变成式(III)的中间体包括：将式(II)的化合物与R1-OH酯交换，以形成式(IV)的中间体化合物以及将式(IV)的中间体化合物在R1-OH和碱的存在下转变成式(III)的中间体化合物。3.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中R1是C10-20烷基。4.权利要求3所述的方法，其中R1是-C14H29。5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中R2是甲基。6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中X是Br或Cl。7.权利要求2-6中任一项所述的方法，其中所述碱的特征在于具有pKa为至少15的共轭酸。8.权利要求2-7中任一项所述的方法，所述方法还包括移除在式(II)的化合物的酯交换期间产生的R2-OH。9.权利要求8所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：安东尼·阿德里安·肖，坎在·胡马特维波里，帕维尔·克拉西克，
申请(专利权)人：德米拉公司，
类型：发明
国别省市：美国,US