一种咪唑吡啶胺苯基衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种咪唑吡啶胺苯基衍生物，其可药用盐、水合物或以任何形式代谢形成的代谢产物，及在制备预防和/或治疗与BTK功能有关的适应症的药物中的用途。本发明专利技术的咪唑吡啶胺苯基衍生物是理想的高效BTK抑制剂，可用于治疗或预防类风湿性关节炎、B细胞淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、过敏、哮喘、多发性硬化、Ⅰ型糖尿病和全身性红斑狼疮等疾病。

A kind of imidazolidamine phenyl derivatives and their use

The invention relates to an imidazolinium pyridine amine phenyl derivative, which can be used as a pharmaceutical salt, hydrate or metabolite metabolized in any form, and is used in preparing drugs for preventing and / or treating indications related to BTK function. Imidazole pyridine phenyl amine derivatives of the present invention is an effective inhibitor of BTK ideal, can be used for the treatment or prevention of rheumatoid arthritis, B cell lymphoma, leukemia, multiple myeloma, allergies, asthma, multiple sclerosis, diabetes and systemic lupus erythematosus disease.

【技术实现步骤摘要】
一种咪唑吡啶胺苯基衍生物及其用途
本专利技术涉及一种咪唑吡啶胺苯基衍生物及其在制备预防和/或治疗与BTK功能有关的适应症的药物中的用途。
技术介绍
布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’sTyrosineKinase，BTK)是酪氨酸激酶TEC家族成员，在B细胞活化和细胞传导中发挥重要作用。B细胞受体(BCR)是B细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以引起失调的B细胞增殖和病原性自身抗体的形成，从而导致多种自身免疫疾病和炎症疾病。BTK在BCR的膜近端和紧接下游，BTK缺乏可以阻断BCR信号传导。因此通过抑制BTK能够提供一种阻断B细胞介导的疾病的有效治疗途径。BTK抑制剂可以用于类风湿性关节炎、B细胞淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、过敏、哮喘、多发性硬化、Ⅰ型糖尿病和全身性红斑狼疮等疾病的治疗。目前研发得最快的两个BTK抑制剂为依鲁替尼(Ibrutinib)和ACP-196(Acalabrutinib)。前者已于2013年由FDA批准上市，用于套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)等的治疗。后者目前处于III期临床中。这两个BTK抑制剂均存在一些毒副作用，分别表现为：血小板减少症、血红蛋白减少、腹泻、中性粒细胞减少、贫血、乏力、头痛、肌肉骨骼痛、血管神经性水肿、上呼吸道感染、恶心、青紫、呼吸困难、便秘、皮疹、关节痛、腹痛、呕吐和食欲下降等。其中依鲁替尼相对ACP-196毒副作用要大许多(Acalabrutinib(ACP-196)inRelapsedChronicLymphocyticLeukemia(TheNewEnglandJournalofMedicine，374；4，2016))。这些毒副作用的产生的原因是药物对激酶的选择性不高，半衰期长。在文献Acalabrutinib(ACP-196)inRelapsedChronicLymphocyticLeukemia(TheNewEnglandJournalofMedicine，374；4，2016)中披露了EGFR/ITK/TEC这三个激酶有明确的副反应相关性。在会议论文Presentedatthe2ndInternationalConferenceonNewConceptsinB-CellMalignancies；9-11September2016；Estoril,Portugal中披露了依鲁替尼的半衰期为6小时，ACP-196的半衰期为1.13小时。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种新型的咪唑吡啶胺苯基衍生物，其具有较低的毒副作用，是理想的非可逆性BTK抑制剂。本专利技术同时还提供咪唑吡啶胺苯基衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物在制备预防和/或治疗与BTK功能有关的适应症的药物中的用途。为解决以上技术问题，本专利技术采取如下技术方案：本专利技术的一个目的是提供一种具有通式(Ⅰ)所示结构的咪唑吡啶胺苯基衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其中：Z选自NH、CO或O；R1为芳环、五元杂芳环或六元杂芳环，其任选地被0-5个C1-C4烷基或卤素独立地取代；R2为H、C1-C4烷基或卤素；R3为或其中，R4为C(O)CCR5或C(O)CHCHR5，R5为H或C1-C4烷基。本专利技术中，所述具有通式(Ⅰ)所示结构的咪唑吡啶胺苯基衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢未被取代，或部分或全部被氘取代。优选地，R1为苯环、含有1或2个氮的六元杂芳环，其任选地被0～2个C1-C4烷基取代。进一步优选地，R1为或优选地，R2为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。优选地，R3为或优选地，R5为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。具体地，所述咪唑吡啶胺苯基衍生物为如下结构式表示的化合物中的一种：本专利技术的另一个目的是提供一种具有通式(Ⅱ)所示结构的咪唑吡啶胺苯基衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其中：X、Y中的一个为NH，另一个为CO；R1为芳环、五元杂芳环或六元杂芳环，其任选地被0-5个C1-C4烷基或卤素独立地取代；R2为H、C1-C4烷基或卤素；R3为或其中，R4为C(O)CCR5或C(O)CHCHR5，R5为H或C1-C4烷基；其中当X为CO，Y为NH，R3为且R1为未被取代的杂芳环时，R2为C1-C4烷基。本专利技术中，所述具有通式(Ⅱ)所示结构的咪唑吡啶胺苯基衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢未被取代，或部分或全部被氘取代。优选地，R1为苯环、含有1或2个氮的六元杂芳环，其任选地被0～2个C1-C4烷基取代进一步优选地，R1为或优选地，R2为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。优选地，R3为或优选地，R5为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。具体地，所述咪唑吡啶胺苯基衍生物为如下结构式表示的化合物中的一种：根据本专利技术，所述的咪唑吡啶胺苯基衍生物的化合物，其不仅包括单一的某种化合物形式，还包括多种结构满足通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)要求的化合物的混合物形式，以及同一化合物的不同异构体形式例如外消旋体、对映异构体、非对映异构体等。所述的可药用盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、苯酸盐、甲基苯磺酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、没食子酸盐、柠檬酸盐等。所述的“具有通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)的化合物的前药“指一种物质，当采用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成结构式(Ⅰ)或结构式(Ⅱ)的至少一种化合物或其盐。本专利技术咪唑吡啶胺苯基衍生物的制备可以通过化学领域众所周知的那些类似的方法的合成途径，特别是根据本文包含的描述合成本专利技术的化合物。试剂一般从商业来源获得或易于使用本领域技术人员众所周知的方法制备。本专利技术中，芳环是指拥有共轭的平面环体系，原子间成键并不是不连续的单双键交替，而是被离域π电子云覆盖的有机芳香化合物，其环中均为碳元素。五元杂芳环和六元杂芳环是指芳环的环中有非碳元素。本专利技术的第三个目的是提供如所述的具有通式(Ⅰ)的咪唑吡啶胺苯基衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物或如所述的具有通式(Ⅱ)的咪唑吡啶胺苯基衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物在制备预防和/或治疗与BTK功能有关的适应症的药物中的用途。具体地，所述与BTK功能相关的适应症包括类风湿性关节炎、B细胞淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、过敏、哮喘、多发性硬化、Ⅰ型糖尿病和全身性红斑狼疮等疾病。本专利技术的第四个目的是提供制备所述的具有通式(Ⅰ)的咪唑吡啶胺苯基衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物或所述的具有通式(Ⅱ)的咪唑吡啶胺苯基衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物的中间体，所述的中间体的结构通式为：其中，R1为R4为氮保护基或H；R2为卤素或NH2；R3为或Z选自NH、CO或O；X、Y中的一个为NH，另一个为CO；R1为芳环、五元杂芳环或六元杂芳环，其任选地被0-5个C1-C4烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式(Ⅰ)所示结构的咪唑吡啶胺苯基衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，

【技术特征摘要】
2016.06.30 CN 201610533291X;2016.11.25 CN 201611061.具有通式(Ⅰ)所示结构的咪唑吡啶胺苯基衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其中：Z选自NH、CO或O；R1为芳环、五元杂芳环或六元杂芳环，其任选地被0-5个C1-C4烷基或卤素独立地取代；R2为H、C1-C4烷基或卤素；R3为其中，R4为C(O)CCR5或C(O)CHCHR5，R5为H或C1-C4烷基；所述具有通式(Ⅰ)所示结构的咪唑吡啶胺苯基衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢未被取代，或部分或全部被氘取代。2.根据权利要求1所述的咪唑吡啶胺苯基衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：R1为苯环、含有1或2个氮的六元杂芳环，其任选地被0～2个C1-C4烷基取代。3.根据权利要求1所述的咪唑吡啶胺苯基衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：R2为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。4.根据权利要求1所述的咪唑吡啶胺苯基衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：R3为5.根据权利要求1所述的咪唑吡啶胺苯基衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：R5为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。6.根据权利要求1所述的咪唑吡啶胺苯基衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：所述咪唑吡啶胺苯基衍生物为如下结构式表示的化合物中的一种：7.具有通式(Ⅱ)所示结构的咪唑吡啶胺苯基衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物，其中：X、Y中的一个为NH，另一个为CO；R1为芳环、五元杂芳环或六元杂芳环，其任选地被0-5个C1-C4烷基或卤素独立地取代；R2为H、C1-C4烷基或卤素；R3为其中，R4为C(O)CCR5或C(O)CHCHR5，R5为H或C1-C4烷基；其中当X为CO，Y为NH，R3为且R1为未被取代的杂芳环时，R2为C1-C4烷基；所述具有通式(Ⅱ)所示结构的咪唑吡啶胺苯基衍生物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：殷建明，吕裕斌，李邦良，
申请(专利权)人：杭州华东医药集团新药研究院有限公司，殷建明，
类型：发明
国别省市：浙江,33