作为USP30抑制剂的1‑氰基吡咯烷化合物制造技术

本发明专利技术涉及新化合物和制备去泛素化酶(DUBs)抑制剂的方法。特别地，本发明专利技术涉及泛素C‑末端水解酶30(USP30)的抑制。本发明专利技术还涉及DUB抑制剂在治疗牵涉线粒体功能障碍的病症和癌症的治疗中的应用。本发明专利技术的化合物包括具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，R

As a USP30 inhibitor 1 cyano pyrrolidine compounds

The present invention relates to new compounds and methods for preparing inhibitors of ubiquitin - enzyme (DUBs). In particular, the invention relates to C ubiquitin C-terminal hydrolase 30 (USP30) inhibition. The invention also relates to the application of DUB inhibitors in the treatment of diseases involving mitochondrial dysfunction and the treatment of cancer. The compounds of the present invention include compounds with type (II) or their pharmaceutically acceptable salts, R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为USP30抑制剂的1-氰基吡咯烷化合物本专利技术涉及新化合物和制备去泛素化酶(DUBs)抑制剂的方法。特别地，本专利技术涉及泛素C-末端水解酶30(USP30)的抑制。本专利技术还涉及DUB抑制剂在治疗牵涉线粒体功能障碍的病症和治疗癌症中的应用。专利技术背景在本说明书中对明显在先公布的文件的列出或讨论不应该必然被视为承认该文件是现有技术的一部分或者是公知常识。泛素是由76个氨基酸组成的小蛋白，其对于细胞中蛋白质功能的调节是重要的。泛素化和去泛素化是酶促介导的过程，通过该过程泛素通过去泛素化酶(DUBs)共价结合或从靶蛋白上裂解，其中人细胞中存在大约95个DUBs，它们基于序列同源性被分成亚家族。USP家族的特征在于其共同的Cys和His盒，该盒包含对于其DUB活性至关重要的Cys和His残基。泛素化和去泛素化过程牵涉许多细胞功能的调节，包括细胞周期进程、细胞凋亡、细胞表面受体修饰、DNA转录和DNA修复的调节。因此，泛素系统牵涉许多疾病状态的发病机制，所述疾病状态包括炎症、病毒感染、代谢功能障碍、CNS紊乱和肿瘤发生(Clague等人，PhysiolRev93：1289-1315，2013)。泛素是线粒体动力学的主要调节剂。线粒体是动态细胞器，其生物发生、融合和裂变事件经由许多关键因素例如线粒体融合蛋白的泛素化受到翻译后调控的调节。尽管已知泛素连接酶例如帕金蛋白使许多线粒体蛋白质泛素化，但是直到最近，去泛素化酶仍然难以理解。USP30是在线粒体外膜中发现的517个氨基酸的蛋白质(Nakamura等人，MolBiol19：1903-11，2008)。它是具有线粒体寻址信号的唯一去泛素化酶，并且已显示使许多线粒体蛋白质去泛素化。已证明USP30抵抗帕金蛋白介导的线粒体自噬，并且USP30活性的下降可以拯救线粒体自噬中帕金蛋白介导的缺陷(Bingol等人，Nature510：370-5，2014)。线粒体功能障碍可以被定义为线粒体含量减少(线粒体自噬或线粒体生物发生)、线粒体活性和氧化磷酸化降低，而且可以被定义为活性氧类(ROS)产生的调变。因此，线粒体功能障碍在非常众多的老化过程和病理学中的作用包括，但不限于神经变性疾病(例如帕金森病(PD)、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、肌肉硬化症)、癌症、糖尿病、代谢紊乱、心血管疾病、精神疾病(例如精神分裂症)和骨关节炎。例如，帕金森病影响全世界约1000万人(帕金森病基金会)，且其特征在于黑质中多巴胺能神经元的丧失。潜在的PD的确切机制尚不清楚；然而，线粒体功能障碍越来越多地被认为是PD中多巴胺能神经元易感性的关键决定因素，并且是家族性和散发性疾病二者以及毒素诱导的帕金森综合征的特征。帕金蛋白是牵涉早发性PD的许多蛋白质之一。虽然大多数PD病例与α-突触核蛋白中的缺陷相关，但10％的帕金森病病例与特定的遗传缺陷有关，其中之一是在泛素E3连接酶帕金蛋白中。帕金蛋白和蛋白激酶PTEN诱导的推定激酶1(PINK1)协同使导致线粒体自噬的受损线粒体的线粒体膜蛋白泛素化。线粒体自噬的失调导致氧化性应激增加，这被描述为PD的特征。因此，抑制USP30可能是治疗PD的潜在策略。例如，具有突变导致活性降低的帕金蛋白突变的PD患者可以通过抑制USP30得到治疗性代偿。据报道，USP30耗尽增强了线粒体的线粒体自噬清除率，并且还增强了帕金蛋白诱导的细胞死亡(Liang等人，EMBOReports2015DOI：10.15252/embr.201439820)。还显示出USP30调节与帕金蛋白超表达无关的BAX/BAK-依赖性细胞凋亡。USP30耗尽使癌细胞对BH-3模拟物例如ABT-737敏感，而不需要帕金蛋白超表达。因此，已证明了USP30的抗细胞凋亡作用，因此USP30是抗癌疗法的潜在靶标。迄今为止，尚未有成功进入临床的DUB抑制剂的报道。因此，对于抑制DUBs例如USP30的化合物和药物组合物存在需求，它们用于治疗观察到DUB活性的适应证，包括，但不限于牵涉线粒体功能障碍的病症和癌症。Lainé等人，MedChemLett.2011，2(2)，142-7描述了作为组织蛋白酶C抑制剂的化合物N-[(3R)-1-氰基-3-吡咯烷基]-4-氟-苯甲酰胺。WO2001/077073描述了作为组织蛋白酶抑制剂的化合物N-(1-氰基-3-吡咯烷基)-[1,1-联苯基]-4-甲酰胺和N-(1-氰基-3-哌啶基)-[1,1-联苯基]-4-甲酰胺。WO2009/129371描述了作为组织蛋白酶C抑制剂的化合物N-[(3R)-1-氰基-3-吡咯烷基]-3-({[(3R)-1-氰基-3-吡咯烷基]氨基}磺酰基)苯甲酰胺和N-[(3R)-1-氰基-3-吡咯烷基]-3-([(3R)-3-吡咯烷基氨基]磺酰基)-苯甲酰胺。WO2016/021629描述了作为TrkA抑制剂的化合物1-((3S,4R)-1-氰基-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)-3-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-联吡唑]-5-基)脲基)脲。可以在待批权利要求中排除这些化合物。专利技术概述根据本专利技术的第一方面，提供式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：m是0或1；当m是1时，Z表示-C(R6)(R7)-；R2表示氢原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环；R3、R4和R5各自独立地表示氢原子、任选被取代的C1-C3烷基或任选被取代的C1-C3烷氧基；R1、R6、R7和R8各自独立地表示氢原子、氟原子、氰基、羟基、任选被取代的C1-C3烷基或任选被取代的C1-C3烷氧基；R9表示氢原子、氟原子、氰基、羟基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环，或与R10一起形成任选被取代的杂环，其中该环任选地包含一个或多个另外的杂原子；R10表示氢原子、任选被取代的C1-C6烷基，或与R9一起形成任选被取代的杂环，或与R11一起形成任选被取代的单环或双环，条件是当所述环是双环时，该环未被NH2取代；Y表示共价键、-(C0-C3)亚烷基-NR11-(C0-C3)亚烷基或任选被取代的C1-C3亚烷基；R11表示氢原子、任选被取代的C1-C6烷基、4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环，或与R10一起形成任选被取代的单环或双环杂环，条件是当所述环是双环时，该环未被NH2取代；R12表示被取代的单环、任选被取代的双环或任选被取代的三环3－14元杂芳基、杂环基、芳基或环烷基环；且其中所述的化合物不具有下式结构：R12可以表示3－14元杂环基、杂芳基、芳基或环烷基环，其被一个或多个Q1-(R13)p取代，其中：p是0或1；Q1表示卤原子、氰基、氧代、羟基、共价键、-C0-C3亚烷基-NR14-、-C0-C3亚烷基-NR14R15、-C0-C3亚烷基-CONR14-、-C0-C3亚烷基-NR14CO-、-C0-C3亚烷基-NR14SO2-、-C0-C3亚烷基-O-C0-C3亚烷基、-C0-C3亚烷基-CO-、-C0-C3亚烷基-S(O)q-、本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式(II)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.30 GB 1505429.9;2015.07.21 GB 1512829.11.具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：m是0或1；当m是1时，Z是-C(R6)(R7)-；R2表示氢原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环；R3、R4和R5各自独立地表示氢原子、任选被取代的C1-C3烷基或任选被取代的C1-C3烷氧基；R1、R6、R7和R8各自独立地表示氢原子、氟原子、氰基、羟基、任选被取代的C1-C3烷基或任选被取代的C1-C3烷氧基；R9表示氢原子、氟原子、氰基、羟基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环，或与R10形成任选被取代的杂环；R10表示氢原子、任选被取代的C1-6烷基，或与R9形成任选被取代的杂环，或与R11形成任选被取代的单环或双环，条件是当所述环是双环时，它不被NH2取代；Y表示共价键、-(C0-C3)-亚烷基-N(R11)-(C0-C3)-亚烷基或任选被取代的C1-C3亚烷基；R11表示氢原子、任选被取代的C1-C6烷基、4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环，或与R10形成任选被取代的单环或双环杂环，条件是当所述环是双环时，它不被NH2取代；R12表示被取代的单环、任选被取代的双环或任选被取代的三环3－14元杂芳基、杂环基、环烷基或芳基环；且其中该化合物不具有下式：2.根据权利要求1的化合物，其中R12是未取代的或被一个或多个-Q1-(R13)p取代，其中：p是0或1；Q1表示卤原子、氰基、氧代、羟基、共价键、-C0-C3亚烷基-NR14-、-C0-C3亚烷基-NR14R15、-C0-C3亚烷基-CONR14-、-C0-C3亚烷基-NR14CO-、-C0-C3亚烷基-NR14SO2-、氧原子、-C0-C3亚烷基-CO-、-C0-C3亚烷基-S(O)q-、-C0-C3亚烷基-SO2NR14、-C0-C3亚烷基-SO2NR14R15、-C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、-C0-C3亚烷基-SO2R14、-C0-C3亚烷基-NR14COR15、-C0-C3亚烷基-NR14CONR15R16、-C0-C3亚烷基-NR14SO2NR15R16、-C0-C3亚烷基-CONR14R15、-C0-C3亚烷基-CO2R14、-C0-C3亚烷基-NR14CO2R15、-C0-C3亚烷基-SO2NR14R15、-C0-C3亚烷基-C(O)R14和-C0-C3亚烷基-NR14SO2R15、NO2或任选被取代的C1-C6亚烷基、-C2-C6亚烯基或-C1-C6烷基；q是0、1或2；R14、R15和R16各自独立地表示氢原子或任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C1-C6亚烷基；当p是1时，R13表示任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环(当p是0时，Q1存在且R13不存在)。3.根据权利要求2的化合物，其中R13表示4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选被取代的C1-C6卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、C1-C6羟基烷基、氧代、氰基、任选被取代的杂环基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、-Q2-R17、-Q2-NR17CONR18R19、-Q2-NR17R18、-Q2-COR17、-Q2-NR17COR18、-Q2-NR17CO2R18、-Q2-SO2R17、Q2-CONR17R18、-Q2-CO2R17、-Q2-SO2NR17R18和-Q2-NR17SO2R18；其中Q2表示共价键、氧原子、-CO-或C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基；且R16、R17、R18各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基或任选被取代的环烷基。4.根据任一上述权利要求的化合物，其中R12选自苯基、吡咯烷基、噻唑基、吡啶基、二氢吡啶基、异唑基、唑基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、氮杂环丁烷基、吲唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、二氢吲哚基、哌嗪基、吗啉基、二氮杂庚环基、四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚基、苯并吗啉基和吡咯并吡啶基。5.根据任一上述权利要求的化合物，其中R12是含氮环，其选自氮杂环丁烷基和吡咯烷基，且Y是共价键，其连接至所述氮杂环丁烷基或吡咯烷基环的氮。6.根据任一上述权利要求的化合物，其中Q1选自卤素、氰基、氧代、共价键、-NR14R15-、-NR14CO-、氧原子、-C0-C3亚烷基-O-C0-C3亚烷基、C1-C6烷氧基、-NR14-、-NR14COR15、C1-C6烷基、C1-C3亚烷基，其中所述烷基和烷氧基任选地被氟取代；且R14和R15各自独立地表示氢原子或C1-C3烷基。7.根据权利要求2－6任一项的化合物，其中R13选自苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、异唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、喹啉基、吡咯烷基、苯并吡唑基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、高哌嗪基、嘧啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、吲唑基、吡咯并吡啶基、异唑基、苯并咪唑基、哒嗪基、环丙基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、二氢异喹啉基和咪唑并吡嗪基。8.根据任一上述权利要求的化合物，其中m是0。9.根据任一上述权利要求的化合物，其中R10表示氢原子、任选被取代的C1-C6烷基，或与R9形成任选被取代的杂环，或与R11形成任选被取代的5或6元单环。10.根据任一上述权利要求的化合物，其中R1、R3、R4、R5和R6、R7和R8，如果存在，各自独立地表示氢原子，且其中R2表示氢或甲基。11.根据任一上述权利要求的化合物，其中R9表示氢、氟原子、羟基、甲基、甲氧基、环丙基或与R10形成5元杂环。12.根据任一上述权利要求的化合物，其中R10与R9形成5元杂环。13.根据上述权利要求的化合物，其中R12是被至少-Q1-(R13)p取代的5或6元杂芳基或芳基环，其中p是1，Q1是共价键，且R13是任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环。14.根据任一上述权利要求的化合物，它具有结构式(III)或其药学上可接受的盐，其中m、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R12和Y如根据权利要求1－13中对式(II)的化合物所定义。15.如权利要求1中所定义的式(II)的化合物，它选自下组化合物：(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-苯基吡啶酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺2'-氯-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺6-(苄基(甲基)氨基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)烟酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-3-氟苯甲酰胺N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-苯基噻唑-2-甲酰胺3-(3-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)异唑-5-甲酰胺N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-(2,4-二氟苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(3,5-二甲基异唑-4-基)苯甲酰胺3'-氯-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-苯氧基苯甲酰胺2-([1,1’-联苯]-4-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)乙酰胺N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺6-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)烟酰胺N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)烟酰胺4-(5-((1-氰基吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸乙酯N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(2-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)烟酰胺N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(4-苯氧基哌啶-1-基)烟酰胺N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)哌啶-1-基)烟酰胺6-(苄基(甲基)氨基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)吡啶酰胺N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶酰胺N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(4-苯氧基哌啶-1-基)吡啶酰胺N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)异烟酰胺2-(4-乙酰基-1,4-二氮杂庚环-1-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)异烟酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-苯基吡啶酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-苯基吡啶酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-吗啉代苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-4-吗啉代苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-苯基异唑-5-甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(吡啶-4-基)异唑-3-甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺(R)-6-(4-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)烟酰胺(R)-2-(2-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺(R)-4-(3-氯吡啶-4-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(R)-4-(3-氯吡啶-4-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-氟-3-(吡啶-4-基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-甲酰胺N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-3-苯基吡咯烷-1-甲酰胺(S)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(吡啶-4-基)苯甲酰胺(S)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-苯基吡啶酰胺(R)-4-(3-氯吡啶-4-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-甲基脲(3aR,6aR)-1-([1,1'-联苯基]-3-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈(3aR,6aR)-1-(3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈(3aR,6aR)-1-(3-苯基异唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈(3aR,6aR)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈(3aR,6aR)-1-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈(3aR,6aR)-1-(3-(4-甲氧基苯基)异唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈(3aR,6aR)-1-(4-氟-3-(吡啶-4-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈(3aR,6aR)-1-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈(3aR,6aR)-1-(4-(3-氯吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈(3aR,6aR)-1-(3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈(3aR,6aR)-1-(2-氧代-6-苯基-1,2-二氢吡啶-3-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(N-甲基异丁酰氨基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-苯基嘧啶-2-甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-4-基)异唑-5-甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-3-基)异唑-5-甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)异唑-5-甲酰胺N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-苯基哒嗪-3-甲酰胺N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺N-((3S,4R)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-苯基噻唑-5-甲酰胺N-((3R,4S)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-苯基噻唑-5-甲酰胺N-((3S,4R)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-苯基噻唑-2-甲酰胺N-((3R,4S)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-苯基噻唑-2-甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-(异二氢吲哚-2-基)异烟酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)异烟酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2,5-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氟苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-3-苯氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(3aR,6aR)-5-氰基-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺N-((3R,4S)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺2-(2-氯苯基)-N-((3R,4R)-1-氰基-4-羟基吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺N-(1-氰基-3-甲基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-吗啉代烟酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)异唑-5-甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(2-甲基嘧啶-4-基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3,5-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(R)-6-(3-氰基苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(R)-6-(4-氰基苯基)-N-(1-氰基吡咯...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·琼斯，M·肯普，M·斯托克利，K·吉布森，G·惠特洛克，
申请(专利权)人：特殊治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB